Живи, Машук!

Мерин по кличке Машук четыре года назад ослеп на один глаз, а около года назад у него перестал видеть и второй. Хозяин лошади, каскадер, был в отчаянии: макулодистрофия практически не вылечивается. Он использовал все доступные средства — ничего не помогало. В Ветеринарной академии имени Скрябина ему предложили попробовать капли для глаз, проходившие там доклинические испытания. Стали капать по одной капле (эту дозу применяли для собак) — результата никакого. Тогда решили вкатить «лошадиную дозу» — четыре капли. И уже через месяц в протоколе испытаний было записано: «Начал видеть и даже пытался лягнуть ветеринара». Кроме Машука в клинике после успешного лечения прозрели девять собак, три кошки и шесть кроликов.

Замечательные капли от академика Владимира Скулачева — средство для лечения одного из первых признаков старения: глазных болезней. Скулачев выдвинул гипотезу о том, что старение — это не накопление поломок в организме, ведущих к смерти, а запускаемая программа, которую в принципе можно отменить. Академик полагает, что программа связана с ядовитыми формами кислорода: в молодости они нейтрализуются в организме, но наступает момент, когда баланс яда и противоядия нарушается. Если гипотеза верна, можно попытаться создать средство, которое будет бороться с этим ядом. И старость отступит.

В конце прошлой недели в МГУ состоялась презентация проекта академика Скулачева. Девятнадцать прозревших животных — по медицинским меркам еще и не окончательный результат, но испытания продолжаются.

Смерть как адаптация к жизни

Директор Института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского академик Владимир Скулачев убежден в том, что старение — запрограммированный механизм. Он упоминает Альфреда Рассела Уоллеса, известного тем, что он одновременно с Дарвином сформулировал идею естественного отбора. По мнению Уоллеса, родители становятся помехой для потомства в конкуренции за пищу, и естественный отбор дает преимущество тем видам, представители которых умирают сразу после произведения потомства.

В конце XX века эту мысль развил известный биолог Август Вейсман: «Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, но как нечто приобретенное вторично в качестве адаптации. Я полагаю, что жизнь имеет фиксированную продолжительность не потому, что по природе своей не может быть неограниченной, а потому, что неограниченное существование индивидуумов было бы роскошью без какой-либо проистекающей из нее выгоды. Изношенные индивидуумы не только бесполезны для вида, но даже вредны, поскольку они занимают место тех, кто здоров». Идеи Вейсмана не получили поддержки. Оппоненты утверждали, что эволюция не могла создать подобного механизма, и один из аргументов — в природе подавляющее большинство организмов погибает до того, как окончательно состарится. Однако позже выяснилось, что старение начинается не с седины и болей в суставах, а задолго до этого. «Есть доказательства, что человеческий организм начинает стареть очень рано, — говорит Владимир Скулачев. — По одной версии — после окончания роста, примерно лет в двадцать, по другой — и вовсе лет в двенадцать».

По словам Скулачева, есть еще немало предположений, зачем могли бы понадобиться природе запрограммированное старение и смерть. У некоторых видов смерть наступает сразу после полового размножения. Так, сразу после откладывания яиц погибает самка осьминога. Бамбук живет лет пятнадцать, пока размножается вегетативно, но после созревания семян сразу погибает. И это подтверждает мысль о заложенной программе самоликвидации.

По мнению академика, природе нужен был такой механизм и для того, чтобы защищать геном от повреждений. Вероятность появления повреждений тем выше, чем сложнее организм и чем он старше. Не раз учеными было показано, что даже небольшое количество особей с мутациями могло привести через несколько поколений к гибели популяции, поэтому природа могла предусмотреть такую жесткую очистку от уродцев популяции ради ее спасения. Ведь действует же подобный механизм в отдельных клетках!

Впервые гипотеза о том, что в геноме может быть заложен механизм запрограммированной смерти на клеточном уровне, была подтверждена в 1972 году. Об этом написали в своей работе Дж. Керр, А. Уилье и А. Курье. Феномен был назван апоптозом. В 2002 году С. Бреннеру, Г. Хорвицу и Дж. Салстону была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за работу по идентификации генов программы апоптоза у червя нематоды. Ученые выяснили, что эти гены кодируют белки, запускающие сложный каскад реакций, в результате чего клетка буквально распадается на мелкие кусочки. Эти кусочки используются в качестве строительного материала другими клетками. Апоптоз запускается для того, чтобы «убрать» лишние, неправильные или больные клетки, в том числе и раковые. Апоптоз может распространяться на ткани и органы, когда от одной клетки сигнал к самоубийству идет соседним клеткам. Это происходит во время сепсиса, а также инфаркта. Апоптоз используется и для уничтожения целых органов в процессе индивидуального развития организма: так исчезает хвост у головастика. Если есть клеточный апоптоз и апоптоз органов, так почему же не быть апоптозу всего организма?

Впрочем, для начала академик Скулачев изучил апоптоз на внутриклеточном уровне. К примеру, самоликвидации подвергаются митохондрии (органеллы, окисляющие питательные вещества кислородом и высвобождающие энергию в виде АТФ). Изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. По его мнению, митоптоз может наступать, если в митохондриях образуется слишком много так называемых активных форм кислорода — оксидантов, весьма токсичных для организма. В организме есть своя антиоксидантная защита, но в какой-то момент вредоносного активного кислорода становится все больше, а антиоксидантов все меньше. Под воздействием большого количества АФК (активные формы кислорода) у митохондрий открываются «поры», при этом между мембранами исчезает разность потенциалов, что делает невозможным проникновение в митохондрию нужных для нее веществ. И митохондрия принимает решение о самоубийстве, причем из альтруистических соображений — чтобы спасти геном клетки от атаки активными формами кислорода. Но иногда концентрация погибших митохондрий слишком велика. И тогда из них внутрь клетки попадает слишком много разных белков, часть из которых вызывает апоптоз целой клетки. Если в организме клеток гибнет больше, чем рождается, это и означает старение. «Мышцы не потому слабеют, что у них постарели клетки, — говорит Скулачев, — просто их становится все меньше».

Если гипотеза верна и старение — это программа со своим механизмом, то его можно остановить, ведь научились же ученые останавливать механизм самоубийства клеток (пресекая каскад реакций ингибитором одного из важных для этого процесса белков). И если механизм старения работает с помощью ядовитого активного кислорода, то можно придумать вещество, которое бы нейтрализовало этот яд.

Встреча под Павловым

До Скулачева подобное вещество лет пять-шесть назад предложил Майкл Мерфи из Кембриджа. Однако и здесь без Скулачева не обошлось. Еще в 1969 году он вместе с Ефимом Либерманом установил, что некоторые катионы (положительно заряженные ионы) легко проникают сквозь мембрану не только клетки, но и митохондрии. Причем в последнюю гораздо резвее, потому что в митохондриях электрическая разность потенциалов в три раза выше, чем в клетке, а это способствует тому, что положительно заряженные ионы легко втягиваются именно туда. А значит, к этим катионам, как к электровозам, можно прицепить вагончик (к примеру, антиоксидант).

Важна именно такая конструкция — катион плюс антиоксидант, иначе проблему можно было бы решить поглощением большого количества природных антиоксидантов типа витамина Е. Но, оказывается, организм стремится к балансу: как только в нем появляется много лишнего витамина, активируется фермент, убирающий лишнее. А антиоксидант с катионом избегает ферментов-уборщиков, поскольку стремительно втягивается в митохондрии, а там этих ферментов нет.

Мерфи первым использовал этот принцип (впервые изложенный в публикации С. Северина, В. Скулачева и Л. Ягужинского еще в 1970 году) и прицепил к «электровозу» известный антиоксидант — коэнзим Q. Коэнзим Q способен придавать свободному радикалу (ядовитому кислороду) лишний электрон и таким образом восстанавливать его до безвредного кислорода. «После опытов Мерфи я тоже вернулся к этой конструкции, которая могла помочь в решении моей задачи», — продолжает Скулачев.

Был и еще один стимул вплотную заняться проверкой гипотезы. Почти одновременно с опытами Мерфи немецкие и французские ученые сделали открытие, которое Скулачева страшно вдохновило. Немцы с французами выяснили, что замена лишь одной буквы в геноме гриба-подоспоры вызывает любопытнейшие последствия. Измененный ген перестает кодировать белок, участвующий в клеточном дыхании. Казалось бы, гриб должен умереть. Но оказалось, что у гриба есть запасной механизм. Включается другой ген, который кодирует еще один белок, участвующий в клеточном дыхании, но при этом гриб начинает жить по-другому: процесс образования энергии замедляется, гриб переходит с полового на вегетативное размножение, но самое поразительное — он перестает стареть! Гриб-подоспора обычно живет 25 дней, а с измененным геном живет уже несколько лет и не имеет никаких признаков старения, он все растет и растет. «И что знаменательно для меня, — продолжает Скулачев, — при включении запасного механизма клеточного дыхания практически не образуется ядовитых форм кислорода». Налицо явное влияние активных форм кислорода на старение.

У Скулачева созрела идея о гораздо более эффективном, с его точки зрения, веществе, чем использованный Мерфи коэнзим Q, однако средств на его синтез и проведение испытаний не хватало.

Трудно сказать, как развивались бы исследования наших ученых при «базовом» финансировании, если бы не случай. На одном из совещаний в МГУ Скулачев в разговоре с деканом Высшей школы бизнеса МГУ Олегом Виханским посетовал, что есть хорошая идея, а денег нет. На встрече известных выпускников МГУ, которые проводятся по инициативе ректора МГУ В. Садовничего, Виханский свел Скулачева с Дерипаской. Скулачев вспоминает: «Встреча была назначена в холле актового зала, и когда я туда вышел, увидел Олега Владимировича под громадной мраморной скульптурой Павлова. Смешно, но у меня мелькнула мысль, что это хороший знак. Когда я подошел, я взялся за ногу Павлова и так держался за нее, пока в течение пяти минут излагал свою гипотезу».

Дерипаске гипотеза понравилась, и он посоветовал подать заявку на грант в его благотворительный фонд (тогда он назывался «Паритет», сейчас — «Вольное дело»). Скулачев грант получил. Грантовые деньги позволили приступить к реализации идеи. Ученые сразу же синтезировали вещество — тот самый антиоксидант, который они подсмотрели в природе, прицепили его к молекуле-«электровозу» и стали испытывать сначала на клетках, потом на животных.

Стареть совсем необязательно

Уже первые опыты на крысах, которые проводились коллегами Скулачева в новосибирском Институте цитологии и генетики, дали интересные результаты. В этом институте завлаб Наталья Колосова исследует так называемую прогерию — ускоренное старение. Оно вызывается окислительным стрессом: организм не успевает бороться с активными формами кислорода. «Нам было удобно подключиться к этим опытам, поскольку Наталья Колосова использовала линию быстро стареющих крыс: не нужно долго ждать, когда у крыс появятся старческие заболевания, — рассказывает Владимир Скулачев. — Эти крысы начинали стареть уже через несколько месяцев после рождения». Первые признаки старения — глазные болезни: катаракта и дистрофия сетчатки. Опыты показали, что с помощью нового вещества можно было не только предотвратить эти заболевания, но и вылечить.

Потом ученые перешли на мышей, кроликов, собак, кошек. Эти исследования проводились совместно с учеными и специалистами Ветеринарной академии имени Скрябина. «Одно дело, когда ты за лабораторным столом смотришь, сгинула у тебя митохондрия или нет, — комментирует Скулачев, — совсем другое — когда от слепоты избавляется любимое домашнее животное». С каждым прозревшим животным росла уверенность, что уже можно подумать о создании лекарственных препаратов для них. «И тогда я обратился к нашему спонсору с более привлекательным для бизнесмена предложением — начать инвестиционный проект, поскольку может появиться нечто, что можно продавать, — говорит Скулачев. — Он выслушал меня и согласился, резко увеличив финансирование».

Сразу после этого решения была создана компания «Митотехнология». Научный руководитель проекта — Владимир Скулачев, генеральный директор — Андрей Григоренко, который курирует проект от Русско-Азиатской инвестиционной компании (РАИнКо), подконтрольной Олегу Дерипаске. Проект был начат в конце 2004 года. Пока у него нет окончательного срока, каждый год заключается договор об определенном финансировании, и ученые не встречают ограничений по запрашиваемым суммам. Первые несколько миллионов долларов пошли на ремонт лабораторий, закупку оборудования, а также на жилье для «возвращенцев» из США и Швеции, специалистов с российской периферии и, конечно же, на исследования.

Уже в декабре 2004 года проведены новые опыты. На обычных мышах. Они проводились группой председателя Геронтологического общества Владимира Анисимова в Питере. Четыре группы мышей: трем группам даются разные дозы препарата, четвертая — контрольная (им препарат не дают). В природе мыши живут приблизительно два года, но есть и долгожительницы — около трех лет. Скоро мышам в эксперименте стукнет по два года. Впрочем, не все дотянули до этого срока. В контрольной группе осталось в живых всего четыре старушки из двадцати пяти. В группах, где сухарики для кормления мышей сдабривали новым препаратом, — в живых осталось гораздо больше (от семи до тринадцати).

Эксперименты показывают, что под действием нового препарата старческие болезни отступают, причем не только глазные. Уже удалось замедлить, остановить, а в отдельных случаях даже обратить вспять двенадцать различных патологий старения.

Продолжались опыты и в ветеринарной академии. Зрение вернулось уже к девятнадцати животным. И когда прозрел Машук, у группы Скулачева состоялся маленький праздник. «Нас это чрезвычайно вдохновляет, — говорит Скулачев. — Когда я год назад излагал вам свою гипотезу, у меня еще было немало сомнений. Сейчас появилась уверенность, что у нас есть шанс прорваться если не в глобальной задаче — остановке механизма старения, то хотя бы в решении одной из ее составляющих».

«Я надеюсь, что к весне мы уже получим патент, — говорит Скулачев. — Мы уже планируем начать в следующем году строительство заводика. Будем выпускать лекарства для животных». На регистрацию ветеринарных препаратов может уйти меньше года. Так что вполне возможно, что уже через полтора-два года капли для глаз, а возможно, и другие препараты для животных уже появятся не только на российском, но и на внешнем рынке (заявка на международный патент тоже уже подана).

А как же люди? Скулачев вытаскивает из стола баночку с десятком коричневатых таблеток. Однако показывает издалека: принимать их пока нельзя. «Есть еще кое-какие технологические проблемы, — объясняет Скулачев. — А потом еще нужно пройти весь цикл клинических испытаний. Конечно, мы мечтаем сделать таблетку от старости вообще, но, как я говорил раньше, буду доволен уже тем, что нам удастся почистить самое грязное место в организме — митохондрии. А сейчас уже могу добавить — и лечить, по крайней мере, от некоторых старческих болезней».

От мысли, что человек может жить столько, сколько захочет и при этом чувствовать себя прекрасно, дух захватывает. И если появится такая таблетка — это будет событием мирового значения. Скулачев пока не склонен задумываться над тем, а нужен ли такой прорыв человечеству и природе. Он считает старость ненужным атавизмом: коль скоро человек перестал полагаться на эволюцию и подстраивает природу под себя, стареть совсем необязательно.

ИНТЕРВЬЮ

Живи, Машук!

В минувшую субботу команда академика Скулачева заявила о создании первого в мире лекарственного препарата, замедляющего старение животных. На очереди — люди

Смерть как адаптация к жизни

Встреча под Павловым

Стареть совсем необязательно