1.2. Наследственное преждевременное старение

Если убедительных доказательств, свидетельствующих о наследственном увеличении продолжительности жизни у человека не получено, то наследственное сокращение продолжительности жизни несомненно существует и проявляется в наследственных болезнях преждевременного старения (прогериях) (Михельсон, 1996; Hasty et al., 2003; Richardson, 2003). Такие заболевания встречаются чрезвычайно редко и их частота обычно не превышает одного случая на 1-10 миллионов. Полагают, что наследование идет по аутосомно-рецессивному типу с неполной пенетрантностью. Выделяют две основные формы наследственных прогерий: синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) и синдром Вернера (прогерия взрослых). Оба синдрома проявляются ускоренным развитием обычных признаков естественного старения, однако в первом случае они начинают развиваться с рождения, и больные редко доживают до 20 лет. Во втором случае ускоренное старение начинается с периода полового созревания, и продолжительность жизни может достигать 30-40 и даже 50 лет (Михельсон, 1996). Отмечают, что смерть наступает при характерных для глубокой старости явлениях угасания функций, либо от типичной возрастной патологии, включая рак, сердечную недостаточность, мозговые нарушения и другие заболевания. К так называемым сегментарным прогериям относят ряд генетических синдромов, отдельные фенотипические проявления которых сходны с нормальным старением: синдром Кокейна, синдром Дауна, синдром Тернера, атаксия-телангиоэктазия (синдром Луи-Бара) и некоторые другие (Martin, 1982; Hasty et al., 2003) (табл. 3).

Синдром Вернера, а также два других аутосомальных рецессивных нарушения стабильности генома - синдром Блума и синдром Ротмунда-Томсона, характеризуются преждевременным старением, обусловленным мутациями в генах, кодирующих семейство геликаз RecQ - ферментов, ответственных за поддержание целостности генома (Mohaghegh, Hickson, 2001; Bohr, 2002). Ген, определяющий развитие синдрома Вернера (WRN), был клонирован. Синдром Блума, редкое заболевание, ассоциированное с мутацией в гене BLM и плейотропными фенотипами, включающими иммунодефицит, нарушенную фертильность, пропорциональную карликовость, эритему лица, связанную с воздействием солнечного света, и раннее развитие рака всех типов. При синдроме Ротмунда- Томсона, ассоциированного с мутациями в гене RECQ4, наблюдается отставание в росте, повышенная фоточувствительность с пойки-лодерматозом, развитие катаракты, раннее поседение и облысение, увеличение частоты злокачественных новообразований, главным образом остеосарком. Наследственная нестабильность генома - главная черта, связывающая эти три синдрома на клеточном уровне, проявляющиеся также различными хромосомными нарушениями (Mohaghesh, Hickson, 2001).

Таблица 3

Прогерии и сегментарные прогероидные синдромы у человека (Hasty et aL, 2003, с изменениями)

Примечание: СГГЖ — средняя продолжительность жизни.

К сегментарным прогериям относят синдром Кокейна и атаксию-телангиоэктазию (Martin, 1982). Оба синдрома характеризуются дефектами репарации ДНК, причем если при синдроме Кокейна случаи новообразований не описаны,, то атаксия-телангиоэктазия характеризуется повышенной почти в 1200 раз частотой развития новообразований по сравнению с одновозрастным контролем (Lehmann, 1985). Для пациентов с синдромом Кокейна характерны длинные руки и ноги, увеличенные кисти рук, микроцефалия, оттопыренные уши, глубоко сидящие глаза, истончение подкожного жира, гипогонадизм, снижение зрения и глухота, прогрессирующая атаксия, замедление умственного развития. Смерть обычно наступает в подростковом возрасте при нарастающих проявлениях нейродегенеративных процессов. Фибробласты таких больных крайне чувствительны к ультрафиолетовому облучению, что может быть использовано при дифференциальной диагностике заболевания.

При синдроме Дауна имеет место трисомия или транслокация 21-й хромосомы. У этих пациентов рано развиваются сосудистые заболевания, сахарный диабет, облысение, дегенеративные заболевания костей и суставов, и увеличена частота злокачественных новообразований. Значительно чаще у них наблюдается деменция альцгеймеровского типа, включая отложения амилоида и нейрофибрилл. Довольно часто больные синдромом Дауна доживают до 50-70 лет (Тrоеn, 2003).

Была исследована способность к иммортализации вирусом Эпштейна-Барра культур клеток здоровых лиц и культуры клеток PR3SP (неиммортализированные диплоидные фибробласты кожи), полученных от пациентки с прогерией взрослых, но отличающейся клинически от классической прогерии Псрнера (Спивак и др., 1999). Культура клеток больной прогерией характеризовалась независимым друг от друга снижением репаративных и репликативных процессов. Авторы полагают, что у данной больной ген WRN сам по себе не затронут, а нарушены процессы белкового взаимодействия при регуляции маргинотомии теломер.

М. В. Ковиной и соавт. (2002) проведено всестороннее исследование клеток больного необычной формой преждевременного старения. Клиническая картина не укладывалась ни в одну из известных форм прогерий.

Пациент А. Г., 1973 г. рождения, литовец, получавший с 11-летнего возраста интенсивное лечение преднизолоном по поводу аутоиммунного гепатита и противотуберкулезными препаратами в связи с бронхоаденитом, в возрасте 21 года обратился к врачам по поводу быстрого старения. За несколько месяцев у него развились морщины на коже лица, а за 5 лет молодой человек превратился внешне в старика. Исследования, проведенные коллективом, объединившим специалистов из 2 московских и 3 петербургских научно-исследовательских институтов, показали, что больной А. Г., по всей вероятности, страдает синдромом Всрнера - наследственной прогерией взрослых, с некоторыми особенностями клинического течения. Полученные при цитологическом исследовании результаты показали, что фибробласты кожи больного имеют резко ограниченную способность к пролиферации. С помощью флуоресцентной иммуногистохимической гибридизации in situ (HSH-метод) по частоте стабильных хромосомных аберраций в лимфоцитах крови удалось рассчитать приблизительный биологический возраст больного А. Г. Он оказался равным 56.5 - 65.8 годам притом, что календарный возраст пациента на момент исследования был равен 28 годам. Результаты клинического и генетического обследования выявили не очень резкие отклонения от нормы, которые, по мнению авторов, являются, скорее, не причиной, а следствием заболевания.

Дизайн сайта разработан KN Graphics