1.4. Гены гибели и долголетия у круглых червей.

В последние годы существенный прогресс в исследовании генетики старения связан с работами на беспозвоночных (нематодах и плодовых мушках) (Finch, Ruvkun, 2001). Нематода Caenorhabditis elegans является идеальной моделью для идентификации генов смерти и долголетия. Продолжительность жизни этого червя составляет около 20 дней, что весьма удобно для изучения эффектов генов и генетических модификаций. Черви размножаются гермафродитическим самооплодотворением, что ведет к созданию популяций генетически однотипных червей. Каждая особь состоит из 959 соматических клеток. За исключением половых клеток, соматические клетки взрослой нематоды не делятся, то есть являются постмитотическими. Было установлено, что с возрастом у нематоды развиваются нарушения в мышцах, весьма напоминающие саркопению у человека (Herndon et al., 2002). При этом нервная система не претерпевает существенных изменений до глубокой старости.

Существование популяций С. elegans с разной длительностью жизни убедительно свидетельствует о том, что темп старения находится под генетическим контролем. С помощью химических мутагенов удалось получить червей с большей на 50 % средней и с большей на 100 % максимальной продолжительностью жизни, чем у их предшественников. Был идентифицирован ген age-1, модификация или супрессия продукта которого приводила к увеличению продолжительности жизни. Age-1 определяет активацию спермы, он рецессивен и плотно сцеплен с геном fer-15, влияющим на репродукцию. Разделить эти два гена с помощью кроссинговера не удалось, поэтому предположили, что age-1 и fer-15 являются одним и тем же геном, при этом, одной из функций продукта дикого типа гена age-1 может быть усиление репродуктивных свойств, а другой - снижение продолжительности жизни, и следовательно age-1 может быть одним из регуляторов процесса старения по крайней мере для этого вида (Jazwinski, 1998; Finch, Ruvkun, 2001).

Было обнаружено, что мутации в ряде других генов, названных "часовыми генами" (clk-1, 2 и 3) также влияют на продолжительность жизни С. elegans. Генетический анализ выявил червей со специфическими комбинациями мутаций, живущих в пять раз дольше, чем нормальные, с удлинением каждой фазы жизненного цикла. Показано, что группа генов С elegans, имеющих отношение к контролю продолжительности жизни {age-1, daf-2, daf-23, spe-26, clk-1), является частью общего генетического пути и контролируются геном age-1. Весьма важным является наблюдение, что ген daf-2 является гомологом рецептора инсулина (Finch, Ruvkun, 2001). Уменьшение активности этого гена приводит к существенному (в 2 раза) увеличению продолжительности жизни нематод. Недавно идентифицированы механизмы участия daf-2 в этом процессе (Apfeld, Kenyon, 1998). Изучение возрастной динамики экспрессии полного транскриптома нематоды показало, что увеличение активности генов ins-2 и ins-18 у старых нематод ответственно за снижение передачи сигнала инсулина и устойчивости к стрессу (Lund et al., 2002).

Наиболее полная сводка генетических модификаций, приводящих к увеличению продолжительности жизни нематод, представлена в обзоре А. В. Халявкина и А. Я. Яшина (Khalyavkin, Yashin, 2003) (табл. 4). Авторы усматривают существенную роль особых мутаций генов, продукты которых вовлечены в процессы регуляции как на внеклеточном, так и на внутриклеточном уровнях, и полагают, что разница в реакциях интактных. и мутантных животных на сходные совокупности сигналов окружающей среды позволяет лучше понять вклад взаимодействий организм-среда в особенности старения, смертности и долголетия соответствующих организмов и происхождение естественного старения и его зависимости от внешних условий. В пользу этой точки зрения свидетельствуют также данные об участии S1R2 в возникновении у нематоды С. elegans регуляторных процессов, определяющих стратегии выживания в условиях стресса, вызванного факторами окружающей среды (Hekimi, Guarente, 2003). Среди этих факторов как причина старения у С. elegans ведущую роль играют активные формы кислорода, которые наряду с системами детоксикации лимитируют физиологические процессы и в конечном счете продолжительность жизни нематоды. Следует заметить также, что возможно и альтернативное объяснение увеличения продолжительности жизни С. elegans, поскольку эти мутации могут изменять интенсивность основного обмена (Van Voorhies, Ward, 1999). Было установлено, что у долгоживущих нематод снижен основной обмен по сравнению с особями дикого типа. Более того, генетический супрессор, который восстанавливал у долгоживущих нематод нормальную продолжительность жизни, нормализовал и интенсивность основного обмена. Таким образом, возможно, что увеличение продолжительности жизни у некоторых мутантных нематод может быть следствием снижения обмена у них, а не определяться вмешательством в генную регуляцию, приводящую к долголетию (Van Voorhies, Ward, 1999). Более того, указывают, что плейотропность многих генов и отсутствие адекватного количественного анализа результатов опытов с генетически модифицированными нематодами может приводить к ошибочной интерпретации их и в целом к ложным выводам (Gems et al., 2002). Поскольку клетки взрослой нематоды являются постмитотическими, эта модель не может быть использована для изучения связанных со старением процессов в пролиферирующих тканях (Kirkwood, Finch, 2002).

Таблица 4

Увеличение продолжительности жизни у С elegans, связанное с генетическими модификациями (Khalyavkin, Yashin, 2003, с изменениями)

Дизайн сайта разработан KN Graphics