2.3. Возраст и частота мутаций

Среди современных теорий старения, основанных на предположении, что ДНК является основной мишенью в клетке, доминирует теория соматических мутаций, согласно которой старение является результатом взаимодействия различных эндогенных и экзогенных повреждающих агентов с генетическим материалом клетки и постепенного накопления случайных мутаций в геноме соматических клеток (Morley, 1995; Vijg, 2000; Розенфельд, 2001). Повреждения ядерной и митохондриальной ДНК соматических клеток, такие как точечные мутации, делеции и транслокации, приводят к активации или инактивации специфических генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла и контроль роста. В табл. 13 приведены данные об интенсивности эндогенных повреждений ДНК клеток млекопитающих.

Накопление с возрастом таких мутаций в различных органах и тканях является основным фактором, определяющим развитие возрастной патологии, включая рак (Bernstein, Bernstein, 199I; Газиев и др., 1994; Vijg, 2000; Vijg, Dolle, 2002). При изучении с помощью FISH-метода хромосомных повреждений (транслокаций и дицентриков) в лимфоцитах доноров и лиц в возрасте от 4 до 85 лет, подвергшихся неконтролируемому облучению в низких дозах за 1- 4 года до исследования, установлено более быстрое увеличение с возрастом стабильных повреждений в хромосомах у облученных людей (Воробцова и др., 1999). Исследование функциональных особенностей хромосом при старении показало, что снижение интенсивности репарации ДНК и повышение частоты мутаций в глубокой старости являются вторичными по отношению к гетерохроматинизации {конденсации эу- и гетерохроматических районов хромосом) (Лежава, 2001).

Представляется весьма существенным вывод о неодинаковой динамике накопления соматических мутаций в различных органах и тканях. На трансгенных мышах, несущих шаттл-вектор LacZ, было установлено, что увеличение частоты соматических мутаций в печени происходит равномерно с рождения до глубокой старости, тогда как в головном мозге она нарастает только от рождения до 4-6 месяцев жизни, а затем не изменяется. Перестройки генома постепенно накапливаются в печени до 27-месячного возраста, после чего их число резко увеличивается. В головном мозге геномные перестройки встречаются значительно реже, и с возрастом их частота не увеличивается (Dolle et al., 2000).

В табл. 14 суммированы результаты изучения возрастной динамики мутаций в различных органах трансгенных мышей различных линий (Оnо et al., 2002). Можно видеть, что частота мутаций увеличивается с возрастом во многих тканях, однако степень этого увеличения существенно варьирует. Наибольшая частота мутаций отмечена в клетках тонкой кишки и мочевого пузыря старых мышей. Важно отметить, что степень возрастного увеличения частоты спонтанных мутаций не коррелирует с пролиферативной активностью тканей. Так, относительно мало мутаций накапливается в коже и яичках, которые содержат быстро пролиферирующие клетки, тогда как в сердце и печени, состоящих из непролиферирующих или мало пролиферирующих клеток, скорость их накопления довольно значительна.

В сердце и тонкой кишке мышей в молодом возрасте характер и спектр мутаций практически идентичен и представлен в основном транзициями ГЦ -> AT и 1-bp делециями, тогда как у старых мышей характер мутаций в этих органах был различен. В тонкой кишке накапливались только точечные мутации, включая ГЦ -> ТА, ГЦ -> ЦГ и AT -> ГЦ трансверсии и ГЦ -> AT транзиции, тогда как в сердце старых мышей около половины всех мутаций было представлено большими геномными перестройками, вовлекающими до 34 сантиморганов хромосомной ДНК Остальные же мутации, аккумулирующиеся в сердце, были представлены транзициями ГЦ -> AT в локусах CpG (Dolle et al., 2000). Наибольшая интенсивность возникновения спонтанных хромосомных повреждений наблюдается в молодом возрасте, а по мере старения темп спонтанного мутагенеза снижается. Интересно, что нокаутные TrpS53^-/- мыши, погибающие обычно до возраста 6 месяцев от рака, накапливали мутации в селезенке и в меньшей степени в печени быстрее, чем мыши дикого типа или гетерозиготы (Giese et al., 2002).

Было установлено, что в нормальных тканях человека накапливаются клонально распространяющиеся мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) (Coller et al., 2001; Bodyak et al., 2001; Nekhaeva et al., 2002). Обнаружение делеций мтДНК в мышцах человека, так же как доказательства частичного удвоения мтДНК в тканях пожилых людей (Bodyak et al., 2001), позволяют предполагать важную роль клональной экспансии мутированной мтДНК в возрастном увеличении системного окислительного стресса в целом организме (de Grey, 2000; Khrapko et al., 2003).

Дизайн сайта разработан KN Graphics