5.3. Чувствительность к канцерогенам в разном возрасте

Результаты экспериментов на животных свидетельствуют о том, что во многих тканях чувствительность к канцерогенам с возрастом существенно изменяется. Так, у старых животных чувствительность к действию канцерогенов эпителия молочной железы, тонкой и толстой кишки, тиреоидного эпителия и фолликулярного эпителия яичников снижена, в подкожной клетчатке, шейке матки, влагалища она повышена, тогда как в легких, кроветворной ткани - с возрастом не меняется (табл. 27) (Anisimov, 1983,1987, 1998, 2003; Анисимов, 2002).

Иногда тканевые различия в возрастной динамике чувствительности к канцерогенам удается наблюдать в одном эксперименте. Так, у самок крыс, которым в возрасте 3 мес. однократно внутривенно вводили НММ в дозах 10, 20 или 50 мг/кг, под воздействием канцерогена развивались аденокарциномы молочной железы, опухоли почек, яичников и толстой кишки. Когда же канцероген вводили в тех же дозах 15-месячным крысам, то у них с высокой частотой развивались опухоли тела и шейки матки, тогда как опухоли молочной железы, кишечника, яичников и почек развивались много реже, чем у молодых животных (Anisimov, 1988). Сравнение результатов определения степени алкилирования, синтеза и репарации ДНК (по удалению метальной группы в О⁶-положении гуанина), полученных на одной модели, позволило выявить ведущую роль возрастных изменений пролиферативной активности в ткани-мишени в механизме модифицирующего влияния возраста на канцерогенез (Anisimov, 1987, 1998). Этот вывод соответствует наблюдениям о важной роли пролиферативных процессов в процессах репарации и мутагенеза в клетке (Bielas, Heddle, 2000). В то же время установлено отсутствие единообразия в возрастных изменениях синтеза ДНК и ее репарации, а также пролиферативной активности в различных тканях (Anisimov, 1987, 1998). Активирующие H-ras протоонкоген мутации G35->А35 выявлялись в карциномах молочной железы, индуцированных введением НММ в возрасте 2 месяца, но отсутствовали в опухолях крыс, которым канцероген вводили в возрасте 15 месяцев (Thompson et al., 2000). Итак, возраст в момент воздействия канцерогена играет критическую роль как в чувствительности к нему молочного эпителия, так и в молекулярных событиях, которые участвуют в развитии рака молочной железы.

Следует отметить, что существуют и другие причины широкой вариабельности результатов экспериментальных исследований с введением канцерогенов животным разного возраста. Их можно определить как факторы, связанные с особенностями экспериментальной модели, и факторы, определяемые особенностями организма. К первой группе можно отнести различия в типе использованных канцерогенных агентов (прямого или непрямого действия, различия в химической структуре и механизме действия), способах введения, длительности воздействия (однократное, курсовое или хроническое введение), такое свойство канцерогенного агента, как его местное или системное действие, время наблюдения за животными после воздействия. Среди факторов организма, модифицирующих чувствительность к канцерогену, следует отметить вид животных, линию, пол и возраст, в котором вводился канцероген.

В табл. 28 суммированы данные о возрастной динамике некоторых факторов, ответственных за скорость проникновения различных веществ в организм, их распределение л скорость их удаления из организма. Можно видеть, что наблюдаемые по мере старения изменения неоднозначны и могут существенно модифицировать эффект того или иного фармакологического средства или токсического агента.

Эффективная доза канцерогена непрямого действия, требующего метаболической активации в печени, может существенно различаться у молодого и старого животного, поскольку активность ферментов, необходимых для активации канцерогена в печени и других тканях, может существенно изменяться с возрастом (Anisimov et al., 1993; Mayersohn, 1994) (табл. 29).

Критическую роль, определяющую чувствительность тканей к канцерогенам, играют синтез ДНК и пролиферативная активность ткани в момент воздействия канцерогена, а также эффективность репарации поврежденной канцерогеном ДНК. Имеющиеся данные по этому вопросу довольно многочисленны и неоднократно обсуждались в литературе (Anisimov, 1987, 1998; Hanahan, Weinberg, 2000) (см. также главу 3). Гомеостатическая регуляция постоянства числа клеток в нормальных тканях отражает точное равновесие между клеточной пролиферацией и клеточной гибелью. Программированная клеточная гибель (апоптоз) является защитным механизмом, поскольку удаляет поврежденные клетки, которые потенциально могут нормально функционировать либо подвергаться злокачественной трансформации (Hanahan, Weinberg, 2000; Evan, Little-wood, 1998; Хансон, 1999; Пальцев и др., 2000; Green, Evan, 2002). Апоптоз играет существенную роль во многих других проявлениях старения и рака, включая контроль продолжительности жизни большинства членов иммунных комплексов и скорость роста опухолей (Zhang, Herman, 2002). Супрессорный ген р53, участвующий в регуляции апоптоза, рассматривается как "охраняющий" механизм, предупреждающий индуцированную онкогенами пролиферацию клетки (Kinzler, Vogelstein, 1997).

Таким образом, возрастные факторы, определяющие чувствительность к канцерогенам, в значительной мере тканеспецифичны (Anisimov, 1987, 1998). Этот вывод может объяснить, по крайней мере частично, возрастные изменения в чувствительности и ее вариабельность в определенной ткани-мишени, а также органную и тканевую вариабельность в возрастном распределении частоты спонтанных опухолей.

Дизайн сайта разработан KN Graphics