6.4.4. Мыши с мутацией гена klotho

Kuro-о и соавт. (1997) выявили новую мышиную аутосомальную рецессивную мутацию klotho, названную в честь греческой богини Клото, ткущей нить жизни. Эта мутация фенотипически проявляется изменениями, очень напоминающими наблюдаемые у стареющего человека: укорочение продолжительности жизни, уменьшение массы тела, бесплодие, атеросклероз, атрофия тимуса и кожи, остеопороз и эмфизема легких. У этих мышей отмечены гипогликемия, пониженным уровень инсулина в поджелудочной железе. Иммуно-гистохимически в гипофизе мышей kl/kl выявляется снижение продукции гормона роста, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В табл. 43 приведены сведения об основных фенотипических проявлениях у мышей klotho. Эти проявления развиваются у всех гомозиготных по этому трансгену мышей с пенетрантностью почти всех фенотипов в 100% (Nabeshima, 2002). До 3-4-й недели после рождения мыши, гомозиготные по klotho мутации, растут нормально и неотличимы от их однопометных собратьев дикого типа или гетерозиготов. Однако после этого гомозиготы перестают расти, постепенно становятся менее активными и умирают в возрасте 8-15 недель. Непосредственная причина смерти остается неясной, несмотря на интенсивные патоморфологические исследования и анализы образцов крови. Данные о частоте опухолей у этих мышей не приводятся.

Недавно был клонирован ген klotho (kt), который кодирует мембранные белки типа I. Ген кодирует мембранный белок, содержащий 1014 аминокислот, последовательности которого гомологичны -гликозидазам. Белок Klotho был выявлен в дистальных канальцах почек и хориоидном сплетении мозга, он ко-экспрессируется с паратиреоидным гормоном в клетках паращитовидной железы, а также слабо экспрессируется в гипофизе, плаценте, скелетных мышцах, мочевом пузыре, аорте, поджелудочной железе, яичках, яичниках и толстой кишке. Вместе с тем транскрипты Klotho не обнаруживались даже с помощью RT-PCR во многих других органах человека, например в желудке, легких, подчелюстной слюнной железе, коже и костях, то есть в тех органах, в которых его экспрессия вызывает тяжелую патологию у мышей (Nabeshima, 2002). Предполагается, что некий циркулирующий фактор опосредует плейотропные функции белка Klotho, что объясняет системный старческий фенотип у мутантных мышей Klotho. Kuro-o и соавт. (1997) предположили, что продукт гена klotho может функционировать как передатчик сигнала, регулирующего старение in vivo и болезни, связанные со старением и приводящие к смерти. Авторы полагают, что мыши kl/kl представляют собой модель не старения, а синдрома прогерии.

Ген klotho человека высоко консервативен (86 % последовательностей аминокислот идентичны мышиному белку Klotho и идентифицирован на хромосоме 13ql2 (Nabeshima, 2002). До настоящего времени не выявлено случаев преждевременного старения человека, связанных с этим геном. Однако семь случаев одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP's) были выявлены в локусе klotho у человека и предполагается, что эти полиморфизмы ассоциированы со снижением плотности минералов в костях и некоторыми признаками старения (Nabeshima, 2002), Недавно были полученные данные, что локус klotho ассоциирован с выживаемостью человека, определяемой как постнатальная ожидаемая продолжительность жизни, и также ассоциирован с долголетием, определяемым как ожидаемая продолжительность жизни после возраста 75 лет (Arking et al., 2002).

Мыши klotho отличаются от мышей линии SAM по нескольким параметрам: а) множественные возрастные фенотипы у мышей kl/kl аутосомально рецессивны и не зависят от генетического фона, тогда как характер наследования у мышей SAM более сложен; б) множественный старческий фенотип выявляется у всех мышей kl/kl тогда как у различных сублиний SAM наблюдаются различные фенотипы, ассоциирующиеся с ускоренным старением; в) старческий фенотип у мышей kl/kl проявляется намного раньше, чем у SAM (Kuro-o et al., 1997). Следует отметить, что мыши kl/kl - первая лабораторная модель животных со множественными фенотипами, схожими со старением человека, причиной которых является единичная мутация. Дефект экспрессии гена klotho у мышей kl/kl приводит к нарушениям дифференцировки остеобластов и остеокластов и к вялотекущей остеопении (Kawaguchi et al., 1999). Трансфекция нормального гена klotho приводит к устранению фенотипических проявлений ускоренного старения, например атрофии гонад и иммунной системы (Shiraki-Iida et al., 2000). Введение этого гена с помощью аденовируса крысам линии OLETF с высокой предрасположенностью к развитию атеросклероза, проявляющегося гипертонией, ожирением, гипергликемией и гиперглицеридемией, привело к ослаблению дисфункции эндотелия сосудов, увеличению продукции окиси азота, снижению артериального давления, предотвращению периваскулярного фиброза (Saito et al., 2000). Авторы полагают, что ген klotho может быть использован для генотерапии атеросклероза.

Дизайн сайта разработан KN Graphics