В.Н. Анисимов |
"Молекулярные и физиологические механизмы старения" |
Назад |
Вперед |
6.4.4. Мыши с мутацией гена klotho
Плетется нашей жизни нить, когда-нибудь порвется. И даже вечную любовь сберечь не удается. |
Kuro-о и соавт. (1997) выявили новую мышиную аутосомальную рецессивную мутацию klotho, названную в честь греческой богини Клото, ткущей нить жизни. Эта мутация фенотипически проявляется изменениями, очень напоминающими наблюдаемые у стареющего человека: укорочение продолжительности жизни, уменьшение массы тела, бесплодие, атеросклероз, атрофия тимуса и кожи, остеопороз и эмфизема легких. У этих мышей отмечены гипогликемия, пониженным уровень инсулина в поджелудочной железе. Иммуно-гистохимически в гипофизе мышей kl/kl выявляется снижение продукции гормона роста, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В табл. 43 приведены сведения об основных фенотипических проявлениях у мышей klotho. Эти проявления развиваются у всех гомозиготных по этому трансгену мышей с пенетрантностью почти всех фенотипов в 100% (Nabeshima, 2002). До 3-4-й недели после рождения мыши, гомозиготные по klotho мутации, растут нормально и неотличимы от их однопометных собратьев дикого типа или гетерозиготов. Однако после этого гомозиготы перестают расти, постепенно становятся менее активными и умирают в возрасте 8-15 недель. Непосредственная причина смерти остается неясной, несмотря на интенсивные патоморфологические исследования и анализы образцов крови. Данные о частоте опухолей у этих мышей не приводятся.
Недавно был клонирован ген klotho (kt), который кодирует мембранные белки типа I. Ген кодирует мембранный белок, содержащий 1014 аминокислот, последовательности которого гомологичны -гликозидазам. Белок Klotho был выявлен в дистальных канальцах почек и хориоидном сплетении мозга, он ко-экспрессируется с паратиреоидным гормоном в клетках паращитовидной железы, а также слабо экспрессируется в гипофизе, плаценте, скелетных мышцах, мочевом пузыре, аорте, поджелудочной железе, яичках, яичниках и толстой кишке. Вместе с тем транскрипты Klotho не обнаруживались даже с помощью RT-PCR во многих других органах человека, например в желудке, легких, подчелюстной слюнной железе, коже и костях, то есть в тех органах, в которых его экспрессия вызывает тяжелую патологию у мышей (Nabeshima, 2002). Предполагается, что некий циркулирующий фактор опосредует плейотропные функции белка Klotho, что объясняет системный старческий фенотип у мутантных мышей Klotho. Kuro-o и соавт. (1997) предположили, что продукт гена klotho может функционировать как передатчик сигнала, регулирующего старение in vivo и болезни, связанные со старением и приводящие к смерти. Авторы полагают, что мыши kl/kl представляют собой модель не старения, а синдрома прогерии.
Ген klotho человека высоко консервативен (86 % последовательностей аминокислот идентичны мышиному белку Klotho и идентифицирован на хромосоме 13ql2 (Nabeshima, 2002). До настоящего времени не выявлено случаев преждевременного старения человека, связанных с этим геном. Однако семь случаев одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP's) были выявлены в локусе klotho у человека и предполагается, что эти полиморфизмы ассоциированы со снижением плотности минералов в костях и некоторыми признаками старения (Nabeshima, 2002), Недавно были полученные данные, что локус klotho ассоциирован с выживаемостью человека, определяемой как постнатальная ожидаемая продолжительность жизни, и также ассоциирован с долголетием, определяемым как ожидаемая продолжительность жизни после возраста 75 лет (Arking et al., 2002).
Мыши klotho отличаются от мышей линии SAM по нескольким параметрам: а) множественные возрастные фенотипы у мышей kl/kl аутосомально рецессивны и не зависят от генетического фона, тогда как характер наследования у мышей SAM более сложен; б) множественный старческий фенотип выявляется у всех мышей kl/kl тогда как у различных сублиний SAM наблюдаются различные фенотипы, ассоциирующиеся с ускоренным старением; в) старческий фенотип у мышей kl/kl проявляется намного раньше, чем у SAM (Kuro-o et al., 1997). Следует отметить, что мыши kl/kl - первая лабораторная модель животных со множественными фенотипами, схожими со старением человека, причиной которых является единичная мутация. Дефект экспрессии гена klotho у мышей kl/kl приводит к нарушениям дифференцировки остеобластов и остеокластов и к вялотекущей остеопении (Kawaguchi et al., 1999). Трансфекция нормального гена klotho приводит к устранению фенотипических проявлений ускоренного старения, например атрофии гонад и иммунной системы (Shiraki-Iida et al., 2000). Введение этого гена с помощью аденовируса крысам линии OLETF с высокой предрасположенностью к развитию атеросклероза, проявляющегося гипертонией, ожирением, гипергликемией и гиперглицеридемией, привело к ослаблению дисфункции эндотелия сосудов, увеличению продукции окиси азота, снижению артериального давления, предотвращению периваскулярного фиброза (Saito et al., 2000). Авторы полагают, что ген klotho может быть использован для генотерапии атеросклероза.
Назад |
Вперед |
Дизайн сайта разработан KN Graphics