9.14. Иммуномодуляторы

Согласно представлениям иммунологических теорий старения, развивающаяся с возрастом дисфункция иммунитета определяет возрастное снижение сопротивляемости к инфекции и создает предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний и рака (Watford, 1969; Miller, 1999). О перспективности использования иммуномодуляторов в качестве геропротекторов свидетельствуют, в частности, результаты эксперимента, в котором показано, что у аллофенных (генетически химерных) мышей (C57BL/6J - A/J), исходные линии которых различаются по продолжительности жизни, изозимному составу глюкозофосфат изомеразы и Н2 гаплотипу лимфоцитов (как маркеров), общая продолжительность жизни была прямо пропорциональна проценту лимфоцитов в периферической крови от долго живущих предков (Khavinson, 2002).

Как правило, воздействия, угнетающие иммунитет, способствуют канцерогенезу и укорачивают жизнь животных. Тимэктомия мышей линии C57BL/6J в 14-недельном возрасте существенно уменьшала продолжительность их жизни. Однако у мышей некоторых линий, в частности AKR, тимэктомия или спленэктомия, выполненные сразу после рождения или в инфантильном возрасте, снижали частоту спонтанных лейкозов и продлевали жизнь. У крыс неонатальная тимэктомия не приводила к увеличению продолжительности жизни или частоты спонтанных опухолей (Miller, 1999).

Введение генетически карликовым мышам, отличающимся малой продолжительностью жизни, гипопитуитаризмом и гипотрофией тимуса, тимоцитов или клеток костного мозга от "нормальных" сингенных мышей не увеличивало продолжительности их жизни (Fabris et al., 1991). Однако инъекции гормона роста увеличивали ее с 5 до 12-14 месяцев у мышей с геном карликовости. Авторы полагают, что именно гормоны, определяя функциональное состояние тимуса и лимфоцитов, контролируют процесс старения. По их мнению, поддержание функции тимуса на оптимальном уровне с помощью гуморальных факторов и лимфоцитов может увеличивать продолжительность жизни животных.

Влияние инъекций суспензии сингенной ткани тимуса молодых животных на продолжительность жизни старых мышей оказалось непостоянным. Пересадка тимуса аутоиммунным мышам линии NZB/W увеличивала продолжительность их жизни по крайней мере на 1 месяц. Введение мышам линии NZB Т-лимфоцитов также слабо увеличивало продолжительность жизни. У мышей линии AKR повторные пересадки тимуса 4-недельных мышей 8-недельным или 6-месячным сингенным мышам не влияли на продолжительность их жизни. Когда. 8-недельным мышам пересаживали тимусы от 6-месячных доноров, смертность их возрастала. Сингенная пересадка тимуса каждые 2 месяца в течение года от новорожденных мышей, начатая с 2-месячного возраста, мышам линий C57BL/6 и BDF1 увеличивала среднюю, но не максимальную продолжительность жизни животных (Hirokawa, Utsuyama, 2002). Если пересадки тимуса проводили в зрелом возрасте, то эффект оказывался слабее.

Обнаружение, очитка и характеризация полипептидных гормонов тимуса, стимулирующих и модулирующих иммунную функцию (Морозов, Хавинсон, 1996; Khavinson, 2002), открыли перспективы как в изучении механизмов иммунологического старения и разработке мер его замедления, так и в иммунотерапии опухолей. В последние годы было показано, что различные гормоны (факторы) тимуса способны улучшить гуморальный и клеточный иммунитет у старых животных. В наших исследованиях было изучено влияние одного из полипептидных препаратов тимуса тималина, полученного и охарактеризованного В. Г. Морозовым и В. X. Хавинсоном (1996), на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей линии C3H/Sn (Anisimov et al., 1982). В этом же опыте оценивался эффект эпиталамина и полипептидного препарата, полученного из переднего гипоталамуса крупного рогатого скота. Было обнаружено, что препарат тимуса на 20 % увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей и на 2.5 месяца - максимальную ее продолжительность. В то же время при введении пептидов из переднего гипоталамуса на 1 месяц уменьшилась средняя и почти на 2.5 месяца максимальная продолжительность жизни мышей. Кривые выживаемости мышей контрольной группы и мышей, которым вводили препарат переднего гипоталамуса, практически совпадали, тогда как кривые выживаемости мышей, получавших препараты тимуса или эпифиза, существенно сдвинуты вправо. При вычислении показателей смертности для мышей каждой из четырех групп в отдельные возрастные интервалы было выявлено, что скорость старения контрольных мышей, а также мышей, получавших препараты тимуса и переднего гипоталамуса, была одинакова, однако под влиянием тимусного фактора начало процесса старения было существенно задержано. Скорость старения мышей, которым вводили эпиталамин, до 600-го дня жизни животных была значительно меньшей, чем в контроле, но затем она увеличилась и приближалась к таковой во всех остальных группах.

Введение тималина, как и эпиталамина, значительно снижало относительную частоту возникновения новообразований. Снижение частоты всех опухолей у мышей, которым вводили препарат из переднего гипоталамуса, было недостоверным. Наиболее существенно под влиянием тималина снизилась частота спонтанных опухолей молочной железы (в 2.6 раза). В этом опыте была изучена динамика иммунологических показателей у мышей контрольной и подопытных групп. Оказалось, что длительное введение препаратов тимуса и эпифиза задерживает возрастное снижение клеточного иммунитета у мышей (Anisimov et al., 1982).

В недавних исследованиях было установлено, что синтетический дипептид тимуса тимоген обладает отчетливым геропротекторным эффектом и при этом снижает частоту развития спонтанных опухолей у крыс (Anisimov et al., 2000). Синтетический пептид тимуса нового поколения вилон (L-Lys-L-Glu) также оказывал геропротекторный эффект в опытах на мышах. Подопытным самкам мышей линии СВА, начиная с шестимесячного возраста и в течение всей последующей жизни, курсами (5 дней подряд ежемесячно) подкожно вводили дипептид тимуса в разовой дозе 0.1 мкг на животное. Животные контрольной группы по такой же схеме получали инъекции 0.1 мл 0.9%-ного раствора NaCl. За животными наблюдали до их естественной гибели. Применение вилона повышало физическую активность и выносливость мышей, снижало температуру их тела, увеличивало продолжительность жизни животных и угнетало развитие у них спонтанных новообразований. Вилон не оказывал влияния на возрастные изменения эстральной функции и свободнорадикальные процессы у мышей. Длительное введение вилона не оказало никакого неблагоприятного влияния на развитие животных. Полученные данные свидетельствуют о безопасности хронического применения вилона и позволяют рекомендовать его для применения в клинической практике в качестве геропротектора и средства предупреждения развития возрастной патологии (Anisimov et al., 2001a).

В ряде работ оценивался эффект некоторых других иммуностимуляторов на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей, таких как левамизол, БЦЖ, бестатин. В опытах на мышах с высокой частотой спонтанных лейкозов длительное введение БЦЖ увеличивало продолжительность их жизни, однако частота лейкозов при этом не изменялась. В других работах применение БЦЖ привело к снижению частоты спонтанных лейкозов и опухолей молочной железы, увеличению их латентного периода и продолжительности жизни мышей. Левамизол, обладающий способностью восстанавливать иммунные функции у старых мышей, а также иммуностимулятор бестатин увеличивали продолжительность жизни гибридных мышей и снижали у них частоту развития спонтанных опухолей. Иммуномодификаторы азимсксон и тафцин снижали частоту спонтанных опухолей у самок мышей линии C57BL/6 (Anisimov, 1987).

Таким образом, хотя имеющихся данных о влиянии иммуномодуляторов на продолжительность жизни и спонтанный канцерогенез относительно много, эта проблема актуальна и необходимо продолжать исследования этого важного в теоретическом отношении вопроса.

Дизайн сайта разработан KN Graphics