9.17. Побочные эффекты геропротекторов: риск развития опухолей

Представленные в предыдущих разделах этой главы данные свидетельствуют о существенных различиях в характере модифицирующего влияния геропротекторов на такие параметры неопластического процесса, как латентный период, частота, локализация, гистогенез и степень злокачественности. Среди факторов, определяющих эти различия, могут иметь значение как механизм действия геропротектора, так и особенности онкологической характеристики использованных в опытах животных.

В табл. 71 представлен перечень препаратов, которые в экспериментах на животных увеличивали продолжительность их жизни. Основываясь на анализе кинетических особенностей вызываемого геропротекторами замедления процесса старения, Н. М. Эмануэль и Л. К, Обухова (Emanuel, Obukhova, 1978) предложили классификацию геропротекторов, согласно которой все средства, увеличивающие продолжительность жизни, можно разделить на три группы: 1 - геропротекторы, в равной степени увеличивающие продолжительность жизни всех членов популяции; 2- геропротекторы, уменьшающие скорость вымирания долгоживущих особей, что приводит к существенному увеличению максимальной продолжительности жизни; 3 - геропротекторы, увеличивающие продолжительность жизни короткоживущей субпопуляции, тогда как максимальная продолжительность жизни не изменяется. В значительной мере соответственно типу замедления старения геропротекторы оказывают и различное влияние на спонтанный канцерогенез (рис. 32, табл. 72).

У мышей (как правило, инфицированных вирусом рака молочной железы) препараты, замедляющие старение по I типу, не изменяют частоту развития опухолей, а лишь увеличивают латентный период их развития. В то же время геропротекторы II типа, уменьшающие скорость старения, снижают и частоту развития опухолей (Anisimov, 1987), В развитии аденокарцином молочной железы у мышей этих линий можно выделить стадию инициации, в течение которой под влиянием вируса происходит трансформация нормальной клетки в опухолевую, и стадию промоции, реализация которой обусловлена возрастными генетически детерминированными гормонально-метаболическими и иммунологическими сдвигами. По-видимому, противоопухолевое действие большинства геропротекторов осуществляется именно на стадии промоции вирусного канцерогенеза в молочной железе. Лишь в отношении селена предполагается, что он способен угнетать репликацию вируса рака молочной железы. Важно отметить, что и другие антиоксиданты, например 2-меркаптоэтиламин или 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, не влияли на частоту рака молочной железы, а лишь увеличивали латентный период опухолей (Anisimov, 1987).

У крыс спонтанный неопластический процесс определяется, по-видимому, реализацией генетической программы старения. Влияние экзогенных канцерогенных факторов (радиационный фон, вирусы, загрязненность корма, воды и воздуха химическими канцерогенами или их предшественниками и пр.), в принципе поддающихся контролю, носит более случайный характер. С этих позиций наблюдающиеся различия в характере действия геропротекторов на развитие спонтанных опухолей у крыс (см. табл. 72), по-видимому, определяются механизмом их собственно геропротекторного действия.

По этому принципу все они могут быть разделены на две группы. К первой группе можно отнести препараты, которые препятствуют случайным повреждениям макромолекул, то есть средства, предложенные на основании положений теории "ошибок", которая рассматривает процесс старения как следствие суммации стохастических повреждений. Вторую группу составят препараты или воздействия, замедляющие процесс реализации генетической программы старения и формирования возрастной патологии.

Наиболее типичными представителями средств первой группы являются антиоксиданты. Их геропротекторный и противоопухолевый эффект во многом зависит от возраста, в котором их начинают применять, и находится в обратной зависимости от дозы повреждающего агента. Предполагается, что антиоксиданты не замедляют собственно процесс старения, а угнетают некоторые факторы внешней среды, снижающие выживаемость контрольных животных (например, уменьшая количество свободных радикалов в корме) (Kohn, 1971). Тормозящее развитие новообразований действие антиоксидантов более отчетливо проявляется при воздействии канцерогенных агентов, например химических канцерогенов (Anisimov, 1987).

Вторую группу геропротекторов представляют антидиабетические бигуаниды фенформин и буформин, препараты эпифиза, а также ограниченная по калорийности диета. Эти воздействия оказывают многообразное влияние на гормонально-метаболические и иммунологические изменения в организме и, нормализуя их, оказывают противоопухолевый эффект (см. выше). Важно отметить, что эти воздействия оказывают также отчетливый ингибирующий эффект на канцерогенез, индуцируемый рядом химических канцерогенов и ионизирующей радиацией (Anisimov, 1987, 1998, 2001а). Конечно, подразделение геропротекторов на эти две группы довольно условно. Так, было показано, что некоторые антиоксиданты способны усиливать иммунный ответ у старых мышей. В то же время фенформин, снижая окисление жирных кислот, возможно, обладает свойствами антиоксиданта.

Сопоставление данных о типе замедления старения и характере влияния геропротекторов на канцерогенез позволяет предположить, что показатель частоты опухолей в определенном возрасте есть функция скорости старения. Учитывая, что зависимость между смертностью и возрастом носит экспоненциальный характер, а также то обстоятельство, что аналогичная зависимость показана между частотой опухолей и возрастом, мы рассчитали величину корреляции между параметрами, характеризующими скорость старения и возникновения опухолей у животных (Anisimov, 1987). Была обнаружена высокая степень корреляции между скоростью старения популяции и частотой новообразований, тогда как положительной корреляции между частотой спонтанных опухолей и средней продолжительностью жизни обнаружено не было. Полученные результаты позволяют прийти к выводу о существовании прямой зависимости частоты и скорости возникновения опухолей от скорости старения популяции, безотносительно к тому, подвергались животные воздействию геропротекторов или нет. Учитывая указанную выше зависимость между частотой опухолей и скоростью старения, а также данные о том, что факторы внешней среды, способствующие возникновению опухолей {избыточное питание и освещение, химические канцерогены, ионизирующая радиация и др.), могут вызывать преждевременное старение, можно предполагать, что скорость старения в этих случаях есть функция дозы канцерогенного воздействия.

Представленные данные позволяют, на наш взгляд, высказать предположение о возможной причине наблюдаемого в нашем веке увеличения заболеваемости. Было замечено, что кривая выживаемости для человеческой популяции в первой половине XX века приобретала все более прямоугольный характер (Yashin et al., 2000). Это обусловлено прежде всего уменьшением детской смертности и смертности в молодом возрасте от туберкулеза, инфекций и некоторых других заболеваний, что привело к значительному увеличению средней продолжительности жизни людей. Однако показатель максимальной продолжительности жизни человека остается неизменным в течение многих столетий. Таким образом, наблюдаемый у человека тип изменения кривой выживаемости соответствует III типу замедления старения по классификации Н. М. Эмануэля и Л. К. Обуховой. В эксперименте и эпидемиологических наблюдениях это соответствует увеличению к старости заболеваемости злокачественными новообразованиями. Другими словами, за увеличение продолжительности жизни, достигаемое снижением детской и юношеской смертности, человечество "расплачивается" в старости увеличением вероятности развития опухолей и некоторых других болезней цивилизации, например атеросклероза и сахарного диабета. Рассматривая указанные закономерности с точки зрения представлений многостадийной модели канцерогенеза, можно прийти к выводу, что геропротекторы того или иного типа могут замедлять или увеличивать скорость перехода клетки, экспонированной к канцерогену, из одного состояния в другое. Если это так, то эффективность геропротекторов как средств, предупреждающих развитие новообразований, будет снижаться по мере увеличения возраста, в котором было начато их применение. Такому выводу соответствуют результаты ряда экспериментов (Anisimov, 1987, 1998). Напротив, при синдромах преждевременного старения у человека или применении в эксперименте средств, ускоряющих его, наблюдается увеличение частоты развития новообразований. Важно подчеркнуть, что геропротекторы, замедляющие старение по второму типу, оказывают свое действие, прежде всего влияя на основные регулятор-ные системы организма - нервную, эндокринную и иммунную, тем самым замедляя возрастные изменения в микроокружении клеток, подвергающихся повреждениям случайными или индуцированными канцерогенами агентами.

Дизайн сайта разработан KN Graphics