9.2. Антиоксиданты

Предложение использовать антиоксиданты в качестве геропротекторов основано на свободнорадикальной теории старения (Обухова, Эмануэль, 1983; Harman, 1994). Свободные радикалы, образующиеся в результате различных окислительных реакций в организме, оказывают множественные повреждающие эффекты на макромолекулы (нуклеиновые кислоты и белки), вызывая их деградацию и старение. Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистые заболевания, возрастные иммунодепрессия и дисфункция мозга, катаракта, рак и некоторые другие). Полагают, что активные формы кислорода вызывают повреждения мембран, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков, а также участвуют в эпигенетической регуляции экспрессии ядерных и митохондриальных генов, приводя к метилированию ДНК, влияют на внутриклеточный уровень кальция и т. д. (Harman, 1994). Подсчитано, что за 70 лет жизни человека организм производит около 1 т радикалов кислорода, хотя только 2-5 % вдыхаемого с воздухом кислорода превращается в его токсические радикалы. В клетке крысы может возникать до 10⁴ вызванных активными формами кислорода повреждений ДНК в день, и при постоянных условиях до 10% молекул белка могут иметь карбонильные модификации. Подавляющее большинство из них нейтрализуется еще до того, как успевают повредиться те или иные компоненты клетки. Так, из каждого миллиона образующихся супероксидных радикалов от ферментной защиты ускользает не более четырех. То обстоятельство, что продукты взаимодействия активных форм кислорода с макромолекулами постоянно обнаруживаются в органах и тканях организма, свидетельствует о том, что системы антиоксидантной защиты недостаточно эффективны и что клетки постоянно подвергаются окислительному стрессу. Противодействие ему может играть существенную роль в механизме геропротекторного действия эндогенных и экзогенных антиоксидантов.

Препараты, обладающие свойствами антиоксидантов (гидрохлорид цистеина или 2-меркаптоэтиламина, дигидрохлорид 2,2-ди-аминодиэтилсульфида, аскорбиновая кислота, 2-меркаптоэтанол), увеличивали продолжительность жизни мышей различных линий, однако действие их было непостоянным и не всегда воспроизводилось (Harman, 1994, 1998). По данным М. Heidrick и соавт. (1984) включение 2-меркаптоэтанола в рацион мышей увеличивало среднюю и максимальную продолжительность их жизни, замедляло появление опухолей и снижало частоту их развития. У мышей линии Swiss, характеризующихся низкой частотой спонтанных опухолей, использованные антиоксиданты не влияли на продолжительность жизни (Harman, 1994). Не оказал влияния на продолжительность жизни мышей и развитие у них спонтанных опухолей другой антиоксидант - диметиламиноэтанол (Stenbacket al., 1988).

Бутилированный гидрокситолуол (2,6-диберт-бутил-4-метилфенол) увеличивал продолжительность жизни мышей, что было обусловлено, по мнению авторов, снижением частоты развития спонтанных опухолей (Clapp et al., 1979). Однако в ряде наблюдений показано, что бутилированные гидрокситолуол и гидроксианизол вызывают развитие опухолей различных локализаций у мышей, крыс и хомячков (Babich, 1982). Добавление в рацион с трехмесячного возраста самцам и самкам мышей линии СЗН 0.5 % антиоксиданта этоксихина увеличивало продолжительность их жизни (Comfort et al., 1971). Авторы не приводят данных о частоте спонтанных опухолей у животных контрольных и подопытных групп. У крыс этоксихин вызывал пренеопластические изменения в почках и ускорял, как отмечают авторы, старение животных (Manson et al., 1987).

В опытах Л. К. Обуховой и Н.М.Эмануэля (1983) мыши различных линий получали эпигид (2-этил-6-метил-3-оксипиридин - аналог витамина В₆). Обладающий антиоксидантными свойствами, этот препарат не влиял на частоту и скорость роста спонтанных опухолей молочной железы у мышей линии SHK, характеризующихся высокой частотой этих новообразований, но увеличивал латентный период их развития, а также среднюю продолжительность жизни. Эпигид не влиял на продолжительность жизни и частоту спонтанных новообразований у мышей линий AKR и гибридов F1 (C57BL X СВА). Возможно, что влияние эпигида на развитие опухолей молочной железы обусловлено его антигонадотропным эффектом (Anisimov, 1987).

Добавление в пищу большой дозы -токоферола (витамина Е), обладающего свойствами антиоксиданта, существенно увеличивало 50%-ную выживаемость самцов крыс, но не оказывало влияния на максимальную продолжительность их жизни (Porta et al., 1980). Авторы отметили уменьшение частоты и увеличение латентного периода развития спонтанных злокачественных опухолей. Витамин Е, вводимый с кормом, не влиял на максимальную продолжительность жизни мышей линии СЗН/Не и LAF₁, но увеличивал число доживших до 24 месяцев (Blackett, Hall, 1981). Авторы объясняют полученный результат снижением числа спонтанных опухолей у подопытных мышей. У мышей C57BL/6J длительное введение с кормом витамина Е не влияло на частоту спонтанных лимфом (Lipman et al., 1998). С другой стороны, дефицит витамина Е в рационе не увеличивает частоту лимфом тимуса у мышей линии AKR. Имеются также данные об усилении под влиянием витамина Е канцерогенеза в толстой кишке, индуцируемого 1,2-диме-тилгидразином (Anisimov, 1987). На модели двухстадийного канцерогенеза кожи, инициируемого ДМБА, -токоферол и витамин С в больших дозах действуют как промоторы канцерогенеза (Mitchel, McCann, 2003).

Были высказаны предположения, что -каротин и ретинол, являющиеся антиоксидантами, а в ряде случаев антиканцерогенами, могут обладать свойствами геропротекторов (Cutler, 1995). Обнаружена значительная положительная корреляция между уровнем каротиноидов в сыворотке крови и ткани мозга и максимальным потенциалом продолжительности жизни вида (Cutler, 1991). Данных в поддержку этого предположения пока недостаточно. Самцам крыс с 21- 25-месячного возраста к корму добавляли различные ретиноиды (Ohshima et al., 1985). Разницы в среднем возрасте смерти, выживаемости или частоте животных с опухолями между контрольными и получавшими ретиноиды крысами обнаружено не было. Два из трех исследованных ретиноидов увеличивали частоту развития аденом островков поджелудочной железы, а один снижал частоту спонтанных опухолей кожи.

Селен как компонент глутатион-пероксидазы преимущественно защищает от повреждений клетки, индуцированные липидными перекисями, предотвращает аутоокисление липидных мембран и необходим для нормального всасывания витамина Е и задержке его в плазме. На разных моделях показана способность селена оказывать профилактическое действие на химический канцерогенез (Anisimov, 1987). Введение мышам линии СЗН селена с питьевой водой в течение 15 месяцев на 72% уменьшало частоту спонтанных опухолей молочной железы (Schrauzer, Ishmael, 1974). Селен в дозе 2 или 6 ррm увеличивал среднюю продолжительность жизни мышей линии BALB/cfC3H и существенно снижал частоту развития у них опухолей (Medina, Shepherd, 1980). В опытах на крысах под влиянием селена увеличивалась средняя продолжительность жизни (Schroeder, Mitchener, 1971). Препарат не влиял на массу тела у самцов и несколько повышал его у самок. Было отмечено увеличение концентрации холестерина в крови у подопытных животных и усиление отложения его в аорте. Частота спонтанных опухолей у крыс, получавших селен, к концу 2-го года жизни не отличалась от контроля, однако значительно превышала этот показатель у крыс старше 30 месяцев. Главным образом увеличивалась частота злокачественных новообразований. Имеются данные о развитии опухолей печени у крыс, получавших селен с кормом (Черкес и соавт., 1962).

Е. Mocchegiani и соавт. (1998) сообщили об улучшении показателей иммунного статуса и увеличении продолжительности жизни старых мышей при добавлении им в корм цинка. Однако о частоте развития новообразований в контрольной и подопытной группах не сообщается.

В опытах А. И. Газиева (Gaziev et al., 1996; Газиев и др., 1997) дополнительное введение с кормом мышам антиоксидантной смеси, состоящей из -каротина, витаминов Е и С, рутина, глюконата цинка и селенита натрия, увеличивало на 16 % среднюю продолжительность их жизни и усиливала экспрессию ряда генов антиоксидантной защиты в клетках организма. Авторы отметили, что эффект антиоксидантной смеси проявлялся лишь при ее назначении с раннего (двухмесячного) возраста.

Представляют интерес данные о пролонгирующем жизнь крыс действии ряда препаратов, содержащих комплекс витаминов, аминокислот и микроэлементов (декамевит, квадевит, ампевит и оркомин) (Фролькис, Мурадян, 1988, 1992). Отмечается, что у крыс при длительном приеме этих препаратов снижалась частота развития спонтанных опухолей.

Исследования, выполненные на мышах линии SAM с ускоренным старением, показали, что натуральный дипептид карнозин -аланил-L-гистидин), обладающий антиоксидантными свойствами, увеличивал выживаемость животных (Волдырей, 1998).

Таким образом, исследованные к настоящему времени в качестве геропротекторов антиоксиданты различным образом влияли на спонтанный канцерогенез. Это влияние появлялось не у всех линий животных, не всегда воспроизводилось и в ряде случаев выражалось лишь в увеличении латентного периода развития опухолей без изменения их частоты, снижении или даже увеличении ее. По-видимому, влияние антиоксидантов на развитие опухолей реализуется главным образом на стадии инициации канцерогенеза и сводится в конечном счете к модификации эффективной дозы канцерогена (Anisimov, 1987). Некоторые антиоксиданты снижают потребление пищи, что само по себе эффективно увеличивает продолжительность жизни и тормозит развитие опухолей. Имеются сообщения о стимулирующем влиянии некоторых антиоксидантов на иммунный ответ (Anisimov, 1987). По-видимому, среди факторов, модифицирующих возрастное увеличение частоты опухолей, у действия антиоксидантов ведущее значение имеют их иные, чем антисвободнорадикальные, фармакологические свойства, которые могут весьма различаться у разных препаратов. Следует подчеркнуть, что эпидемиологические данные и результаты клинических испытаний различных антиоксидантов в качестве средств, снижающих заболеваемость, не представили убедительных данных об их эффективности. За исключением витамина Е и, возможно, витамина С, которые уменьшают перекисное окисление липидов, в отношении всех других антиоксидантов нет убедительных доказательств их защитного эффекта у человека (McCall, Frei, 1999).

В 11 исследованиях, в которых изучался эффект различных комбинаций антиоксидантов, включая -токоферол, аскорбиновую кислоту и -каротин, на сердечно-сосудистую заболеваемость, лишь в 4 был выявлен позитивный эффект (Jailal, Devaraj, 2003). Рандомизированное, контролируемое изучение специальных антиоксидантных пищевых добавок не выявило какого-либо определенного или статистически значимого эффекта какого-то одного витамина или их комбинаций на частоту возникновения или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (Morris, Carson, 2003).

Дизайн сайта разработан KN Graphics