3.4. Взаимоотношения клеточного старения и апоптоза

Выше уже рассматривались основные черты клеточного (репликативного) старения клетки. Подобно апоптозу, клеточное старение может быть филогенетически древним механизмом. Оно наблюдается у простейших одноклеточных организмов, таких как дрожжи (Jazwinski, 1998), и в стволовых клетках простых многоклеточных эукариотов, таких как плодовые мухи D. melanogaster (Margolis, Spradling, 1995). Как и апоптоз, клеточное старение является важнейшим механизмом подавления канцерогенеза у комплексных эукариотов (Campisi, 2001, 2003). Так, генетически модифицированные мыши содержащие клетки, которые не могут подвергаться нормальному клеточному старению, обычно погибают в молодом возрасте от новообразований (Donehower, 2002). (Подробнее см. раздел 6.4.9).

Однако, в противоположность апоптозу, при клеточном старении не происходит элиминации дисфункциональных, поврежденных или потенциально неопластических клеток. При клеточном старении наблюдается необратимая остановка пролиферации таких клеток. При этом клеточное старение делает клетки неспособными к опухолевой трансформации, однако такие "старые" клетки персистируют в тканях, способствуя малигнизацни пренеопластических клеток (Campisi, 2001, 2003; Krtolica, Campisi, 2003).

Поскольку старые клетки неспособны к самообновлению, предполагается, что клеточное старение способствует проявлению таких фенотипических черт старения организма, как иммунодефицит, плохое заживление ран, атрофия кожи, снижение функции желудочно-кишечного тракта и т. д., то есть к развитию процессов, обусловленных снижением способности к пролиферации (Campisi, 2003). Как уже упоминалось выше, клеточное старение в значительной мере обусловлено укорочением теломер при каждом делении клеток, не содержащих теломеразы. Соматические клетки большинства млекопитающих, за некоторым исключением, не экспрессируют теломеразу, причем существуют видовые различия в степени репрессии теломеразы в соматических клетках (Campisi, 2001). У видов с относительно короткими тедомерами и строгой регуляцией экспрессии теломеразы (например, у человека) при делении клетки последовательно укорачивают свои теломеры, которые, к тому же, возможно, имеют те или иные нарушения функции (Shay, Wright, 2001). Дисфункциональные теломеры, которые можно уподобить поврежденной ДНК, запускают необратимую остановку клеточного роста. Роль теломер в запуске клеточного старения дало основания для формулировки "теломерной гипотезы старения", которую, как полагает J. Campisi (2001, 2003), более правильно называть непереводимым адекватно на русский язык выражением "cellular senescence hypothesis of aging".

В последние годы стало очевидным, что дисфункция теломер лишь один из многих факторов, индуцирующих клеточное старение (Campisi, 2001; Serrano, Blasco, 2001) (см. также раздел 3.2). Уже обсуждалась роль окислительного стресса и некоторых онкогенов (например, RAS или RAF), а также супрафизиологических митогенных сигналов, нарушений в организации хроматина в этих процессах. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что старые клетки могут накапливаться не только в быстро обновляющихся тканях. Более того, клеточное старение может иметь место у видов животных, у которых относительно длинные теломеры и не строго контролируемая экспрессия теломеразы (например, у лабораторных мышей) (Campisi, 2003). Важно подчеркнуть, что клетки становятся резистентными к некоторым апоптотическим сигналам, после того как они подверглись клеточному старению (Seluanov et al., 2001; Marcotte, Wang, 2002). Именно резистентостью к апоптозу должно объяснить, почему старые клетки могут накапливаться в тканях с возрастом (Dimri et al., 1995; Paradis et al., 2001).

Поскольку старые клетки могут секретироватъ металлопротеиназы, некоторые ферменты, воспалительные цитокины и ростовые факторы (Campisi, 2001), действующие дистантно, их накопление в тканях может изменять микроокружение, в конечном счете приводящее к развитию ассоциированных с возрастом заболеваний, таких как атеросклероз (Vasile et al., 2001) или рак (Krtolica, Campisi, 2003).

Таким образом, как апоптоз, так и клеточное старение являются важными механизмами подавления опухолевого роста и, по крайней мере теоретически, участвуют в формировании старческого фенотипа и ассоциированных с возрастом заболеваний. J. Campisi (2003) полагает, что оба этих процесса представляют собой пример антагонистической плейотропии (рис. 11). Действительно, хотя апоптоз и клеточное старение безусловно полезны для молодого организма, они могут приводить к неблагоприятным для здоровья явлениям в более позднем возрасте, вызывая старение организма.

Начиная с периода эмбриогенеза, клеточное старение и апоптоз действуют совместно, хотя их регуляция и надежность могут изменяться с возрастом и варьировать в зависимости от физиологического состояния организма и ткани. В молодом возрасте оба процесса полезны для организма, поскольку элиминируют поврежденные клетки и клетки с нарушенной функцией. Однако по мере накопления повреждений и старения организма увеличиваются как апоптотическая клеточная убыль, так и нарушения в тканях, связанные с накоплением в них старых, утративших способность к делению клеток, достигается некий пороговый уровень, когда утрачивается прежний уровень здоровья тканей. Известно, что ткани могут существенно различаться по степени клеточных потерь или нарушению их функции с возрастом. Предполагается, что неблагоприятные проявления апоптоза и клеточного старения проявляются относительно поздно на протяжении жизни, в период, когда давление естественного отбора ослабевает (Campisi, 2003; Krtolica, Campisi, 2002, 2003). Очевидно, что многие аспекты рассматриваемой проблемы требуют своего уточнения, что, безусловно, необходимо для выработки рациональной стратегии вмешательства в процесс старения.

Дизайн сайта разработан KN Graphics