4.2. Стресс и старение

Процесс адаптации к различным повреждающим факторам, которые в общей форме можно обозначить как стрессоры, в организме осуществляется на всех уровнях интеграции - от молекулярного и клеточного до системного. Но ключевую роль в реализации адаптационных процессов в организме играет система гипоталамус-гипофиз- надпочечники (Selye, 1973), гомеостатическая регуляция основных компонентов ее (кортикотропин-высвобождающий гормон, АК'ГГ, глюкокортикоиды). Глюкокортикоидам, непосредственно контролирующим скорость клеточной пролиферации и апоптоза в различных тканях организма, принадлежит ключевая роль в гомеостазе гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса. В экспериментах на лабораторных крысах и в клинических наблюдениях установлено, что по мере увеличения возраста способность дексаметазона снижать уровень глюкокортикоидов в крови уменьшается, что свидетельствует о том, что при старении развивается резистентность кортикотропина к ингибирующему влиянию глюкокортикоидов (Дильман, 1987; Revskoy, Redei, 2000), что приводит к нарушению гомеостатического контроля функции кортикотрофов гипофиза, к чрезмерной стимуляции надпочечников, увеличению уровня глюкокортикоидов в крови и как следствие - к дегенеративным изменениям во внегипофизарных тканях. Этот механизм лежит в основе таких заболеваний, как синдром Кушинга, эндогенная депрессия, и ряда нейродегенеративных болезней. Возрастные изменения в адаптационном гомеостате, по мнению В. М. Дильмана (1987), формируют болезнь регуляции (гомеостаза), которую он назвал гиперадаптозом, специфическим признаком которого является избыточный ответ адаптационной системы на стресс. С этой точки зрения, повышающаяся по мере старения уязвимость организма к действию неблагоприятных факторов окружающей среды может быть обусловлена избыточной (и поэтому повреждающей) стрессорной реакцией. Подчеркивается, что ослабление способности к адаптации с возрастом в значительной мере связано с избыточностью реакции адаптационной системы на стресс. Другими словами, старея, индивидуум начинает жить как бы в условиях хронического стресса, и поэтому становится все более уязвимым и беззащитным по отношению к реальному стрессу (Дильман, 1987).

В механизме гиперапоптоза ключевую роль играют возрастное снижение уровня биогенных аминов в гипоталамусе (см. раздел 4.1), а также снижение числа рецепторов глюкокортикоидов. Установлена также важная роль в этом процессе антионкогена bcl-2, в норме защищающего клетку от индуцируемого глюкокортикоидами апоптоза (Ревской. 2001). Данные о способности bcl-2 модулировать степень подавления системы проопиомеланокортин (ПОМК)/АКТГ глюкокортикоидами представляет собой новый уровень взаимоотношений между bcl-2 и системой отрицательной обратной связи в адаптационном гормональном гомеостазе. Подчеркивается, что поскольку bcl-2 опосредует влияние многих факторов окружающей среды, вызывающих генотоксический стресс в клетках, этот ген может рассматриваться как связующее звено между генотоксическим стрессом и нарушением регуляции обратной связи в системе ПОМК/АКТГ-глюкокортикоиды (Revskoy, Redei, 2000; Ревской, 2001). Важно отметить, что экспрессия bcl-2 в гипофизе с возрастом не увеличивается, что не исключает ее избыточной экспрессии под влиянием генотоксических агентов. При этом в клетках, стареющих in vitro, наблюдали резистентность bcl-2 к факторам, понижающим его уровень (Wang, 1997), что можно рассматривать как относительное повышение активности этого супрессорного гена. Следовательно, в процессе старения и развития заболеваний, ассоциированных с возрастом, важную роль может играть не базальный уровень экспрессии bcl-2, а уровень, индуцируемый факторами окружающей среды. Этот аспект находит свое подтверждение в механизмах канцерогенного старения (см. главу 5).

Дизайн сайта разработан KN Graphics