5.8. Ускоряет ли преждевременное старение развитие опухолей?

Хорошо известно, что одним из проявлений некоторых синдромов ускоренного старения (прогерии) является увеличение частоты развития злокачественных новообразований (Lehmann, 1985; Михельсон, 1996; Bohr, 2002). Три синдрома - Блюма, Вернера и Ротмунда-Томсона, характеризуются аутосомно-рецессивной нестабильностью генома, предрасположенностью к развитию рака и преждевременным старением. При этом, имеют место мутации в гене, кодирующем семейство геликаз RecQ, - ферментов, ответственных за поддержание геномной интеграции (Mohaghegh, Hickson, 2001). При синдроме Вернера чаще развиваются саркомы, а не эпителиальные опухоли, составляющие подавляющее большинство новообразований у людей, не страдающих прогериями. При синдроме Блюма, редком заболевании, обусловленном мутацией в гене BLM и характеризующемся плейотропным фенотипом, включающим иммунодефицит, нарушенную фертильность, пропорциональную карликовость, подверженность к вызываемой солнцем эритеме, наблюдается раннее развитие многих типов опухолей (German, 1995). При синдроме Ротмунда-Томсона наряду с проявлениями частичной прогерии увеличена частота опухолей, главным образом остеогенных сарком. Наследуемая нестабильность генома является главной характеристикой, связывающей эти три генетических нарушения на клеточном уровне, проявляющихся различными хромосомными аномалиями (Mohaghegh, Hickson, 2001). У нокаутных p53^-/Wrn^- мышей наблюдается ускорение канцерогенеза, что свидетельствует о генетическом взаимодействии между генами р53 и Wrn (Lebel et al., 2001). В нормальных клетках человека комплекс p53-WRN может распознавать поврежденные (аномальные) структуры ДНК, ведущие к нарушению координации клеточного цикла и репарации ДНК или к индукции апоптоза (Mohaghegh, Hickson, 2001).

При прогерии детей, синдроме Хатчинсона-Гилфорда больные умирают в среднем в 12-летнем возрасте с множественными признаками ускоренного старения (Martin, 1982). Данные о частоте новообразований при этом заболевании отсутствуют. Генетические заболевания, ассоциированные с нарушениями репарации ДНК, такие как синдром Кокейна и атаксия-телангиоэктазия, рассматривают как сегментарные прогерии (Martin, 1982). Данные о частоте рака при синдроме Кокейна отсутствуют, однако при атаксии-телангиоэктазии частота злокачественных новообразований (главным образом лимфом и лимфоцитарых лейкозов) увеличена в 1200 раз по сравнению с контролем того же возраста (Lehmann, 1985).

Наряду с классической прогерией и синдромами частичной прогерии некоторые заболевания сопровождаются нарушениями, которые могут рассматриваться как интенсифицированное старение. Например, при синдроме Штейна-Левенталя (синдроме склерокистозных яичников), обычно выявляемом в период полового созревания, наблюдается двухстороннее склерокистозное увеличение яичников, связанное с утолщением белочной капсулы яичника, механически препятствующим разрыву созревшего фолликула, то есть овуляции. В таких яичниках находят фолликулярные кисты и гиперплазию тека-ткани. У пациенток имеют место ановуляция, стерильность, гирсутизм, гиперлипидемия, снижение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия, ожирение, гипертония и увеличенная частота рака молочной железы и эндометрия (Dilman, 1994). У лабораторных крыс и мышей синдром постоянного эструса, который в норме завершает репродуктивный период жизни и эквивалентен климактерическому периоду у женщин, может быть индуцирован многими методами, такими как постоянное освещение, неонатальное введение половых гормонов, субтотальная кастрация, ортотопическая пересадка яичника овариоэктомированному животному, рентгеновское облучение, смазывание яичника йодом или фенолом и др. (табл. 38). Вне зависимости от метода индукции при синдроме постоянного эструса у крыс развиваются признаки преждевременного старения и увеличение частоты новообразований (Anisimov, 1987).

Индукция постоянного эструса у крыс, которым вводили химические канцерогены (ДМБА или НММ), сопровождалась увеличением частоты опухолей по сравнению с получавшими только канцероген (Anisimov, 1987; Alexandrov et al, 1989). Эти наблюдения свидетельствуют о промотирующем влиянии интенсифицированного старения, возникающего у крыс с синдромом постоянного эструса, на канцерогенез.

Дизайн сайта разработан KN Graphics