ЧАСТЬ III.
МОДИФИЦИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ СТАРЕНИЯ КАК СРЕДСТВА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ЕГО МЕХАНИЗМОВ

ГЛАВА 6
МУТАНТНЫЕ И ТРАНСГЕННЫЕ ЖИВОТНЫЕ В ИЗУЧЕНИИ МЕХАНИЗМОВ СТАРЕНИЯ И ВОЗРАСТНОЙ ПАТОЛОГИИ  

6.1. Введение

Различия между линиями мышей по продолжительности жизни и патологии, включая рак, свидетельствуют о важной роли генов как детерминант этих параметров, хотя существуют доказательства участия в этом и эпигенетических механизмов, таких как импринтинг. Известны гены, которые определяют вариации в продолжительности жизни генетически родственных линий (de Haan et al., 1998). Эти гены имеют высокий порог чувствительности и определяют генетическую стабильность линии животных (Jazwinski, 1999). В течение последних десяти лет создан ряд генетических моделей животных с увеличенной или уменьшенной продолжительностью жизни. Недавно был опубликован обзор трансгенных моделей увеличения продолжительности жизни плодовых мух (Tower, 2000). В экспериментальную геронтологию стали внедряться модели млекопитающих, прежде всего мышей, со спонтанными и индуцированными мутациями, гомозиготные нокаутные и трансгенные модели (Ingram, Jucker, 1999; Morgan et al., 1999; Andersen, 2001; Anisimov, 2001c). Следует подчеркнуть, что, хотя эффекты некоторых генетических модификаций проявляются лишь в определенные периоды развития особи, они могут проявляться и в течение всей жизни животного. Имеется довольно много существенных ограничений при интерпретации данных, полученных в опытах с использованием трансгенных животных (Morgan et al., 1999; Jazwinski, 1999). С одной стороны, "выключение" специфической функции какого-либо гена может привести к ошибочному заключению об его функции, поскольку компенсаторные механизмы организма могут значительно изменить физиологию животного. С другой стороны, суперэкспрессия гена может не оказать никакого влияния на продолжительность жизни или параметры старения животного. Jazwinski (1999) заметил, что при суперэкспрессии трансгенов вероятнее всего будет происходить их взаимодействие с другими генами и с окружающей средой, как внешней, так и внутренней.

Вопрос о взаимоотношениях между процессами старения и канцерогенеза интенсивно обсуждается в течение многих лет (Dix et al., 1980; Anisimov, 1983, 1987, 1998, 2003; Peto et al., 1985; Miller, 1991; Campisi, 2001). Зависимость частоты развития злокачественных новообразований от возраста рассматривается в соответствии с предположением, что для канцерогенеза необходимы множественные генетические изменения. Раковые клетки отличаются от нормальных по многим параметрам, включая дифференцировку, фенотипические изменения, инвазивность, пониженную чувствительность к лекарственным препаратам (Kinzier, Vogelstein, 1997; Lengauer et al., 1998; Hanahan, Weinberg, 2000). Хотя достижения молекулярной биологии во многом способствовали выявлению многих сторон взаимоотношений между канцерогенезом и старением, все еще неясно, являются ли генетические маркеры общими для всех типов рака и какие из них ассоциированы с возрастным увеличением частоты рака. Трансгенные технологии позволили создать модели, позволяющие изучать отдельные звенья процессов, ведущих к потере контроля за клеточным циклом и развитию опухолей. Трансгенные модели весьма удобны для обнаружения и изучения канцерогенных и химических агентов (Alexander, 2000; Gulezian et al., 2000). Трансгенные и нокаутные мышиные модели, характеризующиеся укороченной или увеличенной продолжительностью жизни дают уникальную возможность оценить роль генов, вовлеченных в процесс старения, в механизмах развития возрастной патологии, включая рак.

Дизайн сайта разработан KN Graphics