6.4.6. Трансгенные мыши с суперэкспрессией гена Си, Zn-супероксид дисмутазы

В соответствии со свободнорадикальной теорией старения предполагается, что при старении в клетках увеличивается частота повреждений, вызываемых свободными радикалами, прежде всего, активными формами кислорода, тогда как супероксид дисмутаза (СОД), каталаза, глютатионпероксидаза, -токоферол, аскорбиновая кислота и некоторые другие ферменты и антиоксиданты защищают клетки от окислительного стресса (Harman, 1994; Finkel, Holbrook, 2000).

Ген супероксид дисмутазы (hSOD-1) способствует превращению в Н₂О₂ и О₂. У человека он локализован в хромосоме 21 (g22,1), и его избыточная экспрессия выявлена у пациентов с синдромом Дауна. У этих больных наблюдается задержка умственного развития, врожденный порок сердца, иммунодефицит и ускоренное старение. Для исследования потенциальной роли SOD-1, сверхэкспрессированного при синдроме Дауна, были получены и исследованы две линии трансгенных мышей с hSOD-1, их морфологические особенности на ультраструктурном уровне, воздействие суперэкспрессии hSOD-1 на микросреду тимуса (Nabarra et al., 1997). У той и другой линии мышей отмечено, что изменение клеточной архитектуры и морфологии ассоциируется с отложением липидов, симптомами преждевременной инволюции тимуса. Наблюдалась дезинтеграция волокнистой сети в экстрацеллюлярном и интрацеллюлярном матриксе. Эти наблюдения ставят вопрос о связи между суперэкспрессией SOD-1 и различными морфологическими изменениями, связанными с ранней инволюцией тимуса, которые наблюдались у трансгенных SOD-1 мышей. Предполагается, что иммунодепрессия и инволюция тимуса у пациентов с синдромом Дауна связаны с действием гена SOD-1 Избыточная экспрессия этого человеческого гена у трансгенных мышей способствовала увеличению активности пероксидазы в мозгу животных (Ceballos Picot, 1993). В то же время у мышей, несущих hSOD-1, с возрастом в мозговой ткани повышался уровень 8-окси-2'-дезоксидгуанидина по сравнению с контролем дикого типа (Cardozo Pelaes et al., 1998). Выживаемость 24 самцов мышей, трансфецированных геном hSOD, сравнивали с 11 контрольными мышами дикого типа в течение 19 месяцев. Не наблюдалось различия по продолжительности жизни, локомоторной активности или допаминовой чувствительности в головном мозге в обоих группах (Gallagher et al., 2000). 5 из 24 трансгенных мышей и 5 из 11 контрольных пали позже 19 месяцев (р > 0.05).

Для изучения роли гидроперекиси в повреждении ядерной ДНК были сконструированы трансгенные мыши двух типов. Одна из конструкций содержала избыточный ген каталазы человека дикого типа, локализовавшийся в пероксисомах, тогда как вторая позволяла каталазе воздействовать непосредственно на ядро (Schriner et al., 2000). Несмотря на повышенный уровень каталазы, на обеих моделях не было отмечено изменений в уровне маркера оксидативного повреждения ДНК 8-оксидезоксигуанина по сравнению с однопометным контролем. Данные о выживаемости мышей и частоте у них какой-либо патологии не приводятся.

Специфическая ДНК-гликозилаза, являющаяся продуктом гена OGG1, удаляет 8-оксидезоксигуанин из клеток эукариот. Гомозиготные нокаутные ogg1^-/- мыши были вполне жизнеспособны, но накапливали существенно повышенный уровень 8-оксидезоксигуанина в геноме (Klungland et al., 1999). Повышение частоты спонтанных мутаций в непролиферирующих тканях было, хотя и достоверно, но довольно умеренно выражено. Авторы утверждают, что у этих мышей не развивается никакой патологии, включая рак. Однако этот вывод сделан на основании результатов аутопсии и патоморфологического исследования только 2(!) мышей, умерщвленных в возрасте 8 и 11 месяцев соответственно, что явно недостаточно для какого-либо суждения.

Дизайн сайта разработан KN Graphics