6.4.7. Мутационные и трансгенные модели иммуностарения

С возрастом у человека и животных наблюдается значительное уменьшение функциональной активности тимуса (инволюция тимуса) (Miller, 1999). Для определения роли реактивности или степени развития Т-клеток в инволюции тимуса и развитии старческого фенотипа сравнивали трансгенных мышей разного возраста, у которых производили реаранжировку генов Т-клеточных рецепторов /-или -2B4 (TCR), мышей с дефицитом гена CD4 (CD4^-/-), с дефицитом генов главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I (2M^-/-) или класса II (^-/-) (Lau, Spain, 2000). Ожидаемое возрастное уменьшение веса тимуса наблюдалось у мышей всех линий, кроме имеющих дефект в генах МНС как I, так и II класса. Предполагается, что дефект этих генов восстанавливает или задерживает возрастную инволюцию тимуса у годовалых мышей. Иммуногистохимический анализ морфологических изменений тимуса, связанных с возрастом, выявил, что трансгены TCR /, выключение генов D4 или МНС класса II препятствуют или полностью предупреждают эти изменения. У мышей всех изученных линий к 12 месяцам наблюдались нарушения в распределении субпопуляций незрелых тимоцитов по сравнению с молодыми (2 месяца) животными. Эти наблюдения показали, что возрастные изменения в тимусе происходят независимо и причинно не связаны.

Мутантные иммунодефицитные NMRI мыши (nu/nu) которых содержали в барьерных (стерильных) условиях и кормили безмикробным кормом, все же имели очень короткую продолжительность жизни: максимально прожившая мышь пала в возрасте 5 месяцев (Freisleben et al., 1994, 1997). При систематическом наблюдении за 1141 бестимусными (голыми мышами), полученными на линии Swiss в качестве "хозяина" и которым ксенотрансплантировали опухоли человека, были выявлены 24 спонтанные опухоли, 18 - лимфоретикулярного происхождения и 6 аденом легких (Sharkey, Fogh, 1979). Спонтанные опухоли развивались в среднем в возрасте 9.1 месяца и 22 из обнаруженных опухолей были выявлены в группе из 324 мышей, проживших 5 месяцев или более, что составляет 6.8%. Однако частота спонтанных опухолей у этих голых мышей не отличалась от таковой у мышей дикого типа, имеющих тимус (Sharkey, Fogh, 1979). Частоту и тип спонтанных опухолей у голых бестимусных мышей (nu/nu), полученных на частично инбредной линии мышей СВА/Н, которые несут жизнеспособный желтый ген (Avy) от мышей линии C57BL/6JAvy, сравнивали с такими же показателями у фенотипически нормальных nu/+ и +/+, скрещенных с контрольными, несущими ген Avy мышами (Stutman, 1979). Экспрессия гена Avy способствует увеличению частоты спонтанных опухолей у большинства линий мышей. Влияние гетерозиготного гена пи на частоту развития спонтанных лимфом тимуса у мышей линии AKR исследовали сравнением самок из одних пометов мышей линии AKR/Ms nu/+ и +/+ (Shisa et al., 1986). Общая частота лимфом была сравнима в обеих группах, но средний латентный период развития лимфом был значительно короче у мышей nu/+ (266±11.6 сут.), чем у мышей +/+ (319±7.9 сут.).

Дисфункция Т-клеток и инволюция тимуса - основные иммунологические отклонения, связанные с возрастом. Бифункциональные молекулы Fas (CD95) играют важную роль в апоптозе и созревании Т-клеток. Использование несущих ген fas трансгенных мышей показало, что старение Т-клеток ассоциировано с дефектным апоптозом, и что трансген CD2-fas позволяет сохранять способность к апоптозу и функции Т-клеток у стареющих мышей (Zhou et al., 1995).

У трансгенных мышей, несущих ген L-myc под транскрипционым контролем энхансера тяжелой цепи иммуноглобулина (Е mu), отмечена гиперплазия тимуса и предрасположенность к развитию Т-клеточных лимфом и злокачественным мезенхимальным новообразованиям, схожим с фиброзными гистоцитомами человека (Moroy et al., 1992). У трансгенных мышей с избыточной экспрессией гена Bcl-2 в тимоцитах наблюдалась устойчивость незрелых тимоцитов к апопто-зу, связанному с кортикостероидами и кальциевыми ионофорами (Siegel et al., 1992). Суперэкспрессия Bcl-2 давала возможность тимоцитам и периферическим Т-клеткам избежать процесса клональной делеции, которая обычно удаляет реактивные Т-клетки при созревании тимоцитов. Это свидетельствует о том, что белок Bcl-2 имеет существенное значение в регуляции продолжительности жизни созревающих тимоцитов в процессе антигенного отбора.

Дизайн сайта разработан KN Graphics