ГЛАВА 12
МОДЕЛИ И ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ И СМЕРТНОСТИ

12.1. Математические модели старения и смертности

В наиболее полном обзоре проблемы математического моделирования в геронтологии (Новосельцев и др., 2003) подчеркивается, что в настоящее время создаются и применяются математические модели двух основных типов: модели данных и модели систем. Для биомедицинских объектов определение этих типов было дано американскими журналами "American Journal of Physiology" и "Journal of Applied Physiology", создавшими еще в 1984 г. объединенный Форум методологии моделирования, и давшими единую классификацию моделей для всех специализированных журналов Американского физиологического общества. Согласно этим определениям, модели данных - это модели, которые не требуют, не используют и не отображают каких-либо гипотез о физических процессах (системах), в которых эти данные получены. К моделям данных (аналитическим моделям) относятся, в частности, и все модели математической статистики. Модели систем строятся в основном на базе физических законов и гипотез о том, как система структурирована и. возможно, о том, как она функционирует. В последнее время для моделей систем в англоязычной литературе иногда используют термин "mechanistic", имея в виду описание механизмов функционирования биологических систем.

Математические модели старения и смертности

Структурные модели старения - модели данных

Модель Гомперца (Gompertz, 1825)

Модель Стрелера-Милдвана (Slrehler, Mildwan, 1960)

Модель Брауна-Форбса (Brown, Forbes, 1974)

Модель "лавинообразного разрушениям организма при старении (Гаврилов, Гаврилова, 1991)

Модель "резервированных систем" (Гаврилов, Гаврилова, 1991)

"Цепочечная" модель Пенны (Реппа, 1995)

Механистическая модель Плетчера-Нойхаузера (Pletcher, Neuhauser, 2000)

Модели баланса ресурсов - модели системы

Графическая модель баланса ресурсов (Reznik, 198S)

Модель Партридж-Бэртона (Partridge, Barton, 1993)

Модель Дасгупты-Штауфера (Dasgupta, 1994; Stauffer, 1994)

Генетическая модель Орра (Оrr, 1999)

Хаотическая модель генной регуляции (Соловьев, 1991)

Гомеостатическая модель старения (Koltover, 1997; Новосельцев и др., 2000, 2000а)

Исторически сложилось так, что модели данных смертности оказались наиболее развиты в смысле использования формальных, математических методов. Причина этого в практическом интересе к предсказанию, прогнозу предстоящей продолжительности жизни, шансов дожития при тех или иных обстоятельствах без выяснения механизмов, лежащих в основе биологического процесса. Такова ситуация в страховании и, в меньшей мере, в демографии. Именно для решения задач расчета страховых премий еще в позапрошлом веке были разработаны первые таблицы смертности и сформулированы знаменитые до сих пор модели Гомперца и Гомперца- Мэйкхема (Gompertz, 1825; Makeham, 1860). Введя простую двух-параметрическую модель смертности, Гомперц дал исследователям возможность не только предсказывать будущие шансы дожития, но, что представляется наиболее существенным, рассуждать в терминах двух фундаментальных процессов: начальной смертности и темпа старения. Выделив, таким образом, из сложного процесса потери организмом жизнеспособности возрастную компоненту, Гомперц дал начало исследованиям, которые сейчас можно назвать математической демографией, граничащей с математической геронтологией. Это пример того, как модель данных может дать импульс к развитию новых направлений в предметной области и совершить эволюцию в модель системы.

Разработка моделей таблиц смертности в демографии привела к возникновению новых подходов к анализу данных смертности и дожития. Распространение демографических методов на изучение здоровья людей, инвалидизацию, привели к возникновению методов анализа многомерных таблиц смертности (Rogers et al, 1989) и методу анализа гетерогенных популяций (Keyfitz, Littman, 1979). Высокая степень формализации проблемы позволила привлечь методы стохастического анализа и случайных процессов для описания и оценки различных компонент заболеваемости и смертности (Vaupel, Yashin, 1985; Michalski, Yashin, 1992). Различные аспекты построения моделей для исследования процессов дожития и смерти изложены в ряде фундаментальных работ (Михальский и др., 1989; Yashin, Manton, 1997; Михальский, 2002). Как и в случае модели Гомперца, эти модели позволяют проводить количественный анализ процессов, происходящих в организме и в популяции, давая стимул к развитию биологии, медицины и геронтологии и, в свою очередь, эволюционируя в модели систем.

А. Т. Терехин (Teriokhin, 1998) в последнее время предложил подход, в котором модели систем являются развитием моделей данных, поскольку цель последних - функциональный анализ явления, а первых - анализ его механизмов. Третьим звеном этого процесса он полагает оптимизационные модели, целью которых является анализ генезиса самого механизма.

В современной литературе достаточно большое число работ посвящено анализу моделей смертности, среди которых наибольшую известность, наряду с моделью Гомперца, получили модели Стрелера-Милдвана, Сейчера-Трукко, связывающие смертность и возраст (Стрелер, 1966; Гаврилов, Гаврилова, 1991; Riggs, 1993; Голубев, 1997; Khalyavkin, 2001; Kowald, 2001). Закон экспоненциального увеличения смертности с возрастом, сформулированный в 1825 г. Б. Гомперцем, и в общей форме записываемый как R = Ro (exp t), в популяциях человека наиболее точно соблюдается в возрастном интервале 30-60 лет. Введение в уравнение параметра А, отражающего не зависящую от возраста смертность {поправка Мейкхема), по мере снижения воздействия факторов окружающей среды на смертность популяции не изменяет существенно характера экспоненциальной зависимости смертности от возраста {Гаврилов, Гаврилова, 1991).

Указывают, что возрастное снижение функциональных возможностей организма носит характер, близкий к линейному (Стрелер, 1966), что диктует необходимость увязки такой динамики с экспоненциальным возрастанием удельной возрастной смертности. Один из подходов к решению этой проблемы заключается в привлечении теории надежности (Гаврилов, Гаврилова, 1991). Другой подход основан на предположении, что возрастная динамика смертности должна объясняться как свойствами самих систем, так и внешними и внутренними условиями их существования. В модели Сэйчера- Трукко постулируется гауссовское распределение числа живых систем по силе воздействия, которому они в каждый данный момент подвергаются со стороны условий их существования. При некоторых дополнительных предположениях вероятность выхода системы за пределы флюктуации, позволяющих ей оставаться живой, повышается по мере возраста системы экспоненциально.

Согласно модели Стрелера-Милдвана, по мере увеличения величины флюктуации, претерпеваемых живой системой вследствие действия на нее внешних сил, вероятность таких флюктуации снижается по экспоненте (Стрелер, 1966). Величина флюктуации определяется как работа, которую система должна выполнить, чтобы флюктуация не вывела ее за пределы, в которых система остается живой. В случае линейного снижения с возрастом максимальной способности систем к выполнению такой работы, имеет место экспоненциальный характер увеличения удельной смертности по мере увеличения возраста. Форма этой зависимости содержится в основном постулате теории, эвристическим основанием для которого явилась аналогия с распределением частиц по кинетической энергии, которое описывается законом Больцмана-Максвелла: чем больше энергия, тем меньше вероятность, что частица в результате случайных воздействий сможет ее набрать (Голубев, 1997).

В старших возрастах функциональные возможности организма оказываются близкими к исчерпанию и не снижаются потому, что уже больше нечему снижаться. Соответственно прекращается увеличение удельной возрастной смертности, которая остается на прежнем высоком уровне, но тем не менее остаток поколения исчерпывается не так скоро, как можно ожидать на основании экстраполяции из более ранних возрастов. Эффект замедления нарастания возрастной смертности в популяциях очень старых организмов был отмечен как при проведении экспериментов на насекомых, так и при исследовании долгожителей у людей, и вызвал чрезвычайный интерес (Mueller, Rose, 1996). Описываемая модель объединяет теории эволюции старения, базирующиеся на представлениях Медавара-Уильямса {Williams, 1957), теорию смертности Стрелера- Милдвана (Стрелер, 1966), стохастические теории механизма старения (Голубев, 1997), частными вариантами которых являются свободнорадикальная теория и теория накопления соматических мутаций, и теорию "интенсивности жизни" (Стрелер, 1966), которая входит в объяснение компенсационного эффекта. За рамками модели остаются теории запрограммированного старения и теории, основанные на существовании лимита Хэйфлика и укорочения теломерных участков хромосом в процессах клеточной пролиферации. Это не значит, что тем самым отвергаются факты существования лимита Хейфлика, укорочения теломер и найденные корреляции. Но одного того, что старение с характерной для него возрастной динамикой смертности наблюдается у организмов, у которых во взрослом состоянии клеточная пролиферация отсутствует (круглые черви, дрозофилы, другие насекомые), достаточно, чтобы не считать феномены, связанные с клеточной пролиферацией, лежащими в основе старения (Голубев, 1997).

А. Г. Голубевым (1997) модифицирована предложенная Стрелером и Милдваном модель экспоненциальной зависимости удельной смертности, что позволило объяснить компенсационный эффект смертности как проявление молекулярных механизмов старения на популяционном уровне. Предполагается, что превышение скорости нарастания смертности от какой-то одной причины над остальными приводит к более быстрому исчерпанию поколений популяции, при этом отпадает необходимость поддерживать скорости снижения других функциональных возможностей на прежнем уровне. Излишний запас надежности элиминируется отбором, поскольку обеспечивающие его системы конкурируют с другими за ресурсы организма. В результате этого скорости снижения функциональных возможностей (в среднем по поколению) синхронизируются, что находит свое выражение в примерной параллельности кривых, описывающих зависимости смертности от возраста для основных зависимых от возраста причин смерти по отдельности: сердечнососудистых заболеваний, злокачественных новообразований и несчастных случаев. Как следует из предложенной модели, в возрасте, близком к абсциссе точки пересечения кривых смертности, функциональные возможности организма оказываются близкими к исчерпанию и, соответственно, прекращается увеличение удельной возрастной смертности, которая остается на достигнутом высоком уровне (Голубев, 1997).

Теоретические аспекты взаимоотношений между организмом и окружающей средой, в частности их влияние на кинетику старения популяций, оригинально развиваются А. В. Халявкиным (1998). Он полагает, что в условиях неадекватной внешней среды старению подвержены даже примитивные нестареющие организмы. Эта же простая причина может лежать в основе старения и более сложных организмов, для жизненных циклов которых характерны повторные репродукции. Подчеркивается, что, во-первых, соматические стволовые клетки проявляют свойства потенциально нестареющих самоподдерживающихся систем. Во-вторых, корреляция Стрелера-Милдвана между параметрами статистики смертности людей, живущих в разных странах (условиях), совпадает с картиной смертности, ожидаемой в гипотетических популяциях потенциально нестареющих особей, которые тем не менее должны испытывать старение из-за функционирования в условиях, в разной степени препятствующих полному самоподдержанию организмов (Халявкин, 1998; Khalyavkin, 2001).

В определенной мере этим взглядам соответствует точка зрения А. В. Макрушина (2000), заметившего, что не старение делящихся клеток является причиной смерти от старости, поскольку она наступает до исчерпания ретпликативного лимита. Рассматривая процессы старения у беспозвоночных, автор указывает, что у находящихся близко к основанию филогенетического дерева Metazoa разрушение жизненно важных органов - составная часть нормального онтогенеза. Оно сопровождает приспособление к ухудшению среды обитания и бесполое размножение. В ходе эволюции обратимость этих деструктивных процессов была утрачена, а значение их изменилось. Один из них, а именно инволюция, стал вызывать смерть от старости.

Несмотря на традиционно существующий известный скептицизм в экспериментальной биологии старения в отношении математических моделей, есть все основания полагать, что математическое моделирование может и должно стать рутинным и удобным для биологов средством формулирования биологически обоснованных и математически корректных гипотез относительно различных аспектов старения и их экспериментальной проверки (Новосельцев и др., 2001). Об этом свидетельствует устойчивая тенденция современных экспериментальных исследований. Наиболее известные экспериментальные группы во всем мире предпочитают устанавливать прямые и постоянные контакты с командами математиков. Наиболее ярким примером мирового масштаба в этой области является деятельность А. И. Яшина (Институт демографических исследований общества им. Макса Планка, Росток, Германия), привлекающего к работе по созданию математических моделей в биогеронтологии и демографии ряд ведущих российских математиков (В. Н. Новосельцев, Ж. А, Новосельцева, А. И. Михальский, Институт проблем управления РАН, Москва; А. А. Романюха, Институт вычислительной математики РАН, Москва; А. А. Бутов, кафедра прикладной математики Ульяновского государственного университета, и др.). Исследования, выполняемые этим коллективом в творческом содружестве с биологами и медиками из США, Германии, Дании, Италии, России и других стран, являются эталоном в мировой геронтологии.

В наиболее полном обзоре основных тенденций в математическом моделировании истории жизни, то есть событий, явлений и признаков, которые непосредственно влияют на выживание организмов и производство потомства, механизмы баланса и перераспределения ресурсов рассматриваются как в эволюционном аспекте, так и на протяжении жизни отдельного организма, причем обычно речь идет о распределении ресурсов между непосредственными затратами на производство потомства и затратами на выживание родителей (Новосельцев и др., 2001). Авторы подчеркивают, что модели истории жизни отличаются от обычных моделей продолжительности жизни тем, что в них рассматривается перераспределение доступных организму ресурсов (обозначаемое в англоязычной литературе термином tradeoff - компромисс, компромиссное перераспределение) между различными функциями, обычно репродуктивной функцией и функцией самосохранения организма. В обзоре критически рассматриваются модели Д. Резника (Reznick, 1995), Патридж-Бэртона (Patridge, Barton, 1993), гомеостатическая модель старения (Новосельцев и др., 2000, 2000а; Novoseltsev et al., 2000), модель Л. И. Розоноэра и Е. Л. Седых (1979), генетическая модель Орра (Оrr, 1999), подход Дасгупты-Штауффера (Dasgupta, 1994; Stauffer, 1994), моделирование "цепочки битов" (Реnnа, 1995), механистическая модель старения Плетчера и Нойхаузера (Pletcher, Neuhauser, 2000) Многие из этих моделей основаны на методах статистического моделирования (метод Монте-Карло). Авторы обзора специально рассматривают вопрос об адекватности моделей истории жизни результатам экспериментов на животных, прежде всего популяционным данным. Согласно точке зрения Плетчера и Нойхаузера (Pletcher, Neuhauser, 2000) для оценки адекватности моделей могут быть использованы "ключевые эксперименты", совокупность которых должна отражать следующие основные результаты:

- снижение индивидуальной и популяционной смертности в старших возрастах;

- "смещение вправо" траекторий смертности при целенаправленном отборе из популяции долгоживущих особей;

- большое генетическое разнообразие в смертности в ранних возрастах по сравнению со старшими;

- преобладание отрицательных корреляций между смертностью в начале жизни и темпом увеличения смертности с возрастом (корреляция Стрелера-Милдвана);

- наличие изменений возрастной смертности, вызываемых изменениями окружающей среды.

Соглашаясь с этими авторами в том, что вопросы адекватности моделей их биологическим прототипам до сих пор во многом неясны и требуют обсуждения, В. Н. Новосельцев и соавт. (2001) не сомневаются в том, что вся совокупность математических моделей старения должна описывать всю область "ключевых экспериментов" биогеронтологии, однако подчеркивают завышенность требования о соответствии каждой модели всем "ключевым результатам". Отмечается, что гомеостатическая парадигма математического моделирования допускает принципиально важное изменение паттернов окислительных повреждений и антиоксидантной защиты как с возрастом, так и под воздействием условий среды.

В качестве примеров успешного применения методов математического имитационного моделирования в геронтологии можно привести работы, посвященные моделированию возрастных изменений в иммунной системе (Романюха, Яшин, 2001) и математической имитационной модели ускоренного старения, индуцируемого 5-бромодезоксиуридином (Butov et al., 2002), которые обсуждались выше (см, разделы 4.2 и 2.4 соответственно). В экспериментах с С. elegans, которых подвергали тепловому стрессу в различных дозах, был выявлен отчетливый эффект гормезиса при кратковременном нагревании и неблагоприятное воздействие на продолжительность жизни нематод длительного нагревания (Michalski et al., 2001; Yashin et al., 2001). Важно подчеркнуть, что применение математического анализа и методов математического моделирования не только позволило адекватно обработать огромный и сложный эксперимент (3 серии опытов и 10-11 групп животных в каждой), но и построить оригинальную математическую модель адаптации индивидуального организма к стрессу, позволяющую объяснить различные паттерны выживания нематод после воздействия теплового шока различной длительности. Следует отметить, что, несмотря на то что в нескольких теоретических концепциях и моделях была предпринята попытка объяснить факты, касающиеся стресса, метаболической активности и старения (Sohal, Weindruch, 1996; Parsons, 1995), ни одна из них не была сформулирована в терминах математической модели, которая смогла бы предсказывать или объяснять результаты специфических стрессорных экспериментов. В работах А. И. Михальского {Michalski et al., 2001) и В. Н. Новосельцева (Новосельцев и др., 2000; Novoseltsev et al., 2000), применивших методы математического моделирования и статистического анализа, представлены адекватные объяснения наблюдающимся противоречиям экспериментальных исследований старения.

Эксперименты с использованием возможностей компьютерного моделирования генной регуляции при анализе роли ее хаотического поведения в старении организма, позволили выдвинуть гипотезу о том, что по крайней мере на генорегуляторном уровне старение может быть хаотическим процессом, понимаемым не как отсутствие упорядоченности, а как тип динамики сложных систем, управляемых строго детерминированными законами (Соловьев, 2001). Такой подход, по мнению автора, позволяет описать старение с позиции теории информации - как забывание правильного функционирования организма (или забывание состояния здоровья) под влиянием флуктуации (слабых неспецифических воздействий на систему). Средняя скорость такого забывания, характеризуемая величиной, называемой показателем Ляпунова, может быть отождествлена с показателем силы смертности в уравнении Гомперца, а величина, обратная показателю Ляпунова (время Ляпунова) и характеризующая период, в течение которого система забывает свое начальное (здоровое) состояние, находится в хорошем соответствии с возрастом полового созревания (то есть минимального возраста, до которого должно сохраняться здоровое состояние) для человека, мыши и плодовой мушки. Время Ляпунова позволяет ввести внутренний "масштаб времени" для хаотических систем, то есть интервал времени, в течение которого сохраняет свой смысл выражение "две одинаковые" ("одни и те же") системы, соответствующие одним и тем же начальным условиям. Расчеты показали, что для человека, мыши и дрозофилы время Ляпунова и периода, достаточного для репродукции, примерно совпадают, что согласуется с данными о том, что большинство физиологических параметров начинает ухудшаться с момента полового созревания. Из хаотической модели генной регуляции следует, что старение должно быть многостадийным процессом (Соловьев, 2001).

В целом подход, который сочетает методы и идеи анализа выживаемости и статистического моделирования с теоретическими концепциями биологии старения, открывает новые направления в анализе и интерпретации данных, полученных в экспериментальных исследованиях старения и продолжительности жизни (Piantanelli et al., 2001; Yashin et al, 2001; Новосельцев и др., 2003).

Поскольку прямое повторение гомеостатической модели старения для человека сегодня невозможно, В. Н. Новосельцев и соавт. (2003) совершенно справедливо задаются вопросом: что же конкретно можно использовать из результатов моделирования истории жизни животных (в том числе и насекомых) для изучения истории жизни человека?

По их мнению, во-первых, становится более ясной общая картина взаимосвязей между старением на клеточном уровне (накоплением окислительных повреждений) и реакциями целостного организма.

Во-вторых, гомеостатическая парадигма предоставляет исследователям общую базу для оценки тех отношений, которые существуют между параметрами истории жизни и распределением энергетических ресурсов организма. Это особенно важно с точки зрения перспективности для человека известных экспериментальных методов продления жизни у животных.

Авторы подчеркивают, что если отвлечься от генетических манипуляций, то перспективные способы воздействия на параметры истории жизни у животных можно коротко обозначить как "холод, голод и половое воздержание". Тогда моделирование историй жизни у различных видов животных позволяет прояснить связи между экспериментальным успехом по продлению жизни и исходными ресурсами организма, изначально связанными с каждым из трех типов манипуляций. Так, большое увеличение продолжительности жизни у дрозофилы за счет ограничения потомства, вероятно, объясняется тем, что эта функция исходно потребляет до 40% всей энергии организма. Не исключено также, что влияние калорического ограничения на продолжительность жизни носит опосредованный характер (через механизм сокращения расходов ресурсов на репродукцию). В настоящее время наиболее перспективным направлением на этом пути В. Н. Новосельцев и соавт. (2003) считают моделирование энергетических компромиссов (баланса энергии, расходуемой на поддержание соматического гомеостаза и на репродукцию). В-третьих, принципиальным достижением моделирования истории жизни у животных в понимании процессов старения у человека, по их мнению, может стать вклад в дискуссию о том, "стареют ли старые организмы медленнее, чем молодые". Моделирование предоставляет дополнительные аргументы в пользу того, что "базовый" процесс старения у человека с увеличением возраста действительно замедляется.

Наконец, моделирование старения у животных позволяет выделить некоторые методические приемы, которые можно непосредственно использовать для оценки параметров истории жизни у человека, не создавая самой модели истории жизни. Примером служит идея сравнения максимально развиваемой мощности и мощности, минимально необходимой для поддержания жизнедеятельности. Этот подход позволил дать оценку абсолютного предела видовой продолжительности жизни у человека в 138-169 лет (Новосельцев и др., 2003). Реально наблюдаемая до настоящего времени максимальная продолжительность жизни находится в интервале 115-120 лет (Olshansky et al., 1990).

Дизайн сайта разработан KN Graphics