12.3. Современные теории старения

В современной геронтологии не наблюдается значительного прорыва в теоретическом осмыслении проблемы происхождения и механизмов старения. Пожалуй, наиболее яркими теориями остаются выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория (см. раздел 3.7), теория клеточного (репликативного) старения (Л. Хейфлик) и теломерная теория (А. М. Оловников) (глава 4), элевационная теория старения (В. М. Дильман) (раздел 5.3).

В табл. 85 представлен перечень основных теорий старения, которые традиционно можно разделить на вероятностные (стохастические) теории и теории программированного старения.

В. М. Дильман (1987) полагал, что в соответствии с четырьмя моделями возникновения болезней (экологической, генетической, аккумуляционной и онтогенетической) все существующие теории старения могут быть классифицированы следующим образом (табл. 86).

Следует признать, что в настоящее время при рассмотрении причин и механизмов старения наблюдается переплетение как различных, так и сходных процессов, которые могут быть интерпретированы в рамках как стохастического, так и программированного подходов. Оправданными представляются попытки рассмотрения старения как интегрального процесса, создаваемого онтогенетическими и аккумуляционными механизмами, на которые в свою очередь влияют генетические и экологические факторы (Дильман, 1987).

Рассматривая общие причины и механизмы старения, В. Н. Крутько и соавт. (1997) выделяют 4 общих типа старения:

- недостаточность проточности системы ("загрязнение" организма);

- недостаточность действия отбора для сохранения только нужных структур в пределах данной системы;

- недостаточность самокопирования элементов системы (гибель необновляющихся элементов организма);

- ухудшение функции регуляторных систем.

Авторы подчеркивают, что основные типы старения могут проявляться бесконечным числом конкретных механизмов старения как в одном организме, так и для opганизмов разных видов.

Основываясь на классических представлениях А. Вейсманна (Weissmann, 1889), П. Медовара (Medawar, 1952), Г. Уильямса (Williams, 1957, 1966) о роли связанного с накоплением неблагоприятных мутаций естественного отбора в эволюции продолжительности жизни, в течение ряда лет Т. Кирквуд развивает эволюционную теорию старения, ключевым моментом которой он полагает представления о расходуемой соме (disposable soma theory) (Kirkwood, 1997, 2002). Как подчеркивает Т. В. L. Kirkwood (2002), на основании эволюционных теорий старения можно сделать ряд предсказаний в отношении роли геномных факторов, которые могут быть вовлечены в процесс старения:

1. Маловероятно существование специфических генов старения.

2. Гены, имеющие особую важность для старения и долголетия, вероятнее всего регулируют поддержание и расходуемость сомы.

3. Могут существовать другие генетически определяемые факторы перераспределения баланса ресурсов (trade-offs) между преимуществами молодого организма и его жизнеспособностью в старческом возрасте.

4. Может существовать множество мутаций с отдаленным эффектом, которые вносят свой вклад в старческий фенотип.

Очевидно, что множество генов определяет старческий фенотип, и большие усилия будут необходимы для выяснения как их общего количества и их категорий, так и того вклада, который действительно является важным для старения. Эволюционная генетика старения еще не получила того признания, какого она того заслуживает, однако ее значение будет возрастать (Finch, Kirkwood, 2000; Partridge, 2001).

Несмотря на то что долголетие человека в значительной мере обусловлено генетическими факторами, негенетические факторы, такие как питание и образ жизни, также имеют очень большое значение. Поэтому важно не только идентифицировать гены, с которыми связаны продолжительность жизни и долголетие человека, а также развитие ассоциированных с возрастов заболеваний, но также выявить взаимоотношения между генами и факторами окружающей среды. Стиль жизни и социально-экономические факторы в очень большой степени оказывают влияние на долголетие человека. В самых старших возрастах экспоненциальный характер смертности замедляется (Vaupel et al., 1998). Наиболее вероятное объяснение этого феномена состоит не в том, что замедляется само старение, а в том, что это замедление отражает гетерогенность популяции, например более слабые (frail) индивидуумы умирают раньше по сравнению с более крепкими (robust). Тот интригующий факт, что снижение смертности и даже "эффект плато" в самых старших возрастах наблюдается не только в популяции человека, но даже в некоторых популяциях насекомых, вызывает ряд принципиальных вопросов, на которые еще предстоит найти удовлетворительные ответы {Vaupel et al, 1998; Kirkwood, 2002).

Интересна концепция биоэсхатологии, предметом которой является поиск молекулярно-генетических механизмов, определяющих, с одной стороны, процесс старения и смерти индивидуумов, а с другой - вымирание видов (Акифьев, Потапенко, 1997). Изучая особенности радиационноиндуцированного укорочения продолжительности жизни у дрозофил, авторы обнаружили, что старение протекает в скрытой форме практически в течение всей жизни взрослых мух, однако его реализация в смерть организма имеет место спустя определенный интервал времени. Кроме того, сигналом финальной фазы старения служат нарушения работы тканеспецифических генов нервных клеток.

А. М. Оловников (2000) выдвинул новую теорию регуляции функции генома ("фонтанная теория"), в основе которой лежат представления о регулирующей роли ионных каналов внутренней мембраны клеточного ядра. Нарушения их функции могут приводить к накоплению повреждений в хромосомах и ряду эпигенетических эффектов, таких как положение гена и трансвекция, что может иметь значение в старении организма. Автор полагает, что по своему первичному механизму биологическое старение есть "болезнь количественных признаков", на течение которой влияет характер функционирования ионной модуляции транскрипционной продуктивности генов. При укорочении теломер в стареющих, клетках, зависимые от так называемых фонтанных РНК ионные каналы могут становиться недоступными для субтеломерных генов, что может количественно менять продуктивность соответствующих генов и быть фактором клеточного старения.

В 2003 г. А. М. Оловниковым была предложена оригинальная редусомная гипотеза старения и контроля за ходом биологического времени в индивидуальном развитии. Предполагается существование в клетках редусом - перихромосомных частиц, возникающих при дифференцировках в ходе морфогенетического развития организма. Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы - это копия сегмента хромосомной ДНК. Редусомы расположены преимущественно в субтеломерных регионах хромосом. Редусома не покидает тело своей хромосомы даже при клеточных делениях, удерживаясь в своем хромосомном гнезде.

Подобно теломерной ДНК линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах) меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии.

Основная часть ДНК большинства редусом представлена некодирующими генами, с которых транскрибируются так называемые микроРНК и фонтанные РНК (фРНК), вовлеченные в регуляцию различных персу паковок хроматина, специфичных для определенных дифференцировок, и в модуляцию уровней экспрессии хромосомных генов. Фонтанные РНК (фРНК) способны количественно менять уровень экспрессии генов в хромосомах; эти фРНК образуют специфические комплексы с фионами.

Фионы - это сайты хромосомной ДНК, комплементарные разным фРНК. Фионы находятся в окрестностях обычных хромосомных генов. Комплекс фРНК - фион при его специфическом взаимодействии с закрытыми воротами соответствующего ионного канала внутренней ядерной мембраны инициирует на очень короткий срок перевод канала в открытое состояние. Этим организуется работа ионного фонтана, который оказывается автоматически нацеленным на ближайший к данному фиону хромосомный ген. В зависимости от специфичности вовлеченных в процесс фРНК фионов и ионных каналов фонтаны своими ионами создают неидентичное ионное окружение вблизи разных, структурных генов.

Топографически специфичное воздействие ионных фонтанов влияет на конфигурацию соответствующих сегментов хроматина и на транскрипционную продуктивность хромосомных генов. Поэтому фонтанная система ядра способна управлять количественными признаками клеток и организма; она может контролировать доминантность аллелей и играть роль в индивидуальном развитии. Прогрессирующее укорочение ДНК редусом приводит к клеточному старению из-за постоянно возрастающей нехватки молекул низкомолекулярных РНК, транскрибируемых с редусомных генов.

Редусомы подразделяются на два типа: хроносомы и принтосомы. Линейные молекулы ДНК в двух типах редусом именуются соответственно хрономеры и принтомеры. Хроносомы отвечают за измерение биологического времени в неделящихся клетках ЦНС. Принтосомы запоминают позиции клеток при интерпретации позиционной информации в морфогенезе и в соответствии с позицией клетки в морфогенетическом поле изменяют ее свойства и запоминают сделанное изменение (это принтомерный механизм интерпретации позиционной информации). Кроме того, принтомеры участвуют в поддержании состояния клеточной дифференцировки.

Хрономера укорачивается в норме только на пике инфрадианного гормонального ритма (Т-ритма), который инициирует акт ее сверхскоростной транскрипции, завершающийся усечением конца хрономеры (эффект так называемого скраптинга). Принтомера может укорачиваться за счет эффекта концевой недорепликации ДНК и из-за скраптинга. Эффект концевой недорепликации ДНК в удваивающихся клетках проявляется одновременно в укорочении как принтомер, так и теломер. Укорочение теломер - это лишь свидетель процесса старения клеток, тогда как истинной причиной биологического старения является только укорочение ДНК редусом. Процессинг определенных редусом в терминально дифференцирующихся клетках есть причина прекращения их делений. Сцепление генов в эукариотической хромосоме детерминируется дистанциями между генами и редусомами.

Конечно, редусомная теория А. М. Оловникова, несмотря на ее умозрительный и научно-фантастический характер, если даже и не подтвердится в целом, дает необыкновенный заряд и побуждает заняться поиском удивительного и красивого мира, с которым нас познакомил автор {Анисимов. 2003). Сколько придется нам ждать подтверждения (хочется надеяться) новой гипотезы? На какие еще вопросы мы хотели бы получить ответы у ее автора? Какие новые проблемы возникнут в медицине? И что, собственно, может сделать научное сообщество для ускорения ее проверки, чтобы избежать еще четверти века ожидания, которые прошли с момента первой публикации в 1971 г. гипотезы маргинотомии до ее подтверждения в конце XX века? За это время наши теломеры изрядно укоротились, а как мы теперь знаем, укорачиваются и редусомы, что еще существеннее. А подтвердится гипотеза или нет - покажет время астрономическое, которое, как мы уже знаем, идет независимо от биологического. Если же подтвердится, у нас будет ключ к управлению временем биологическим.

Дизайн сайта разработан KN Graphics