Почему мы стареем, есть ли возможность замедлить этот процесс или вообще остановить? Этими вопросами задавались люди с глубокой древности. В своей книге "Этюды оптимизма" Илья Ильич Мечников отмечает, что "...долговечность позвоночных обратно пропорциональна их положению в зоологической системе. Это еще рельефнее обнаруживается на млекопитающих, жизнь которых вообще короче, чем у птиц". [И. И. Мечников, "Этюды оптимизма"] Стоит задуматься, может быть существует способ расширить определенные природой пределы. Может быть, дело в теплокровности млекопитающих, процессы в организме протекают быстрее? Но тогда почему птицы, которые также являются теплокровными, в среднем, живут дольше млекопитающих? В настоящее время существует много различных гипотез, объясняющих старение, но заветный эликсир молодости и бессмертия до сих пор не найден.
Попробуем посмотреть на этот вопрос на клеточном уровне. Пожалуй, одним из важнейших вопросов клеточного уровня - это вопрос, ограничено ли время жизни самих клеток. Любопытно, что это мнение менялось с течением времени. После публикаций результатов экспериментов А. Карреля (1912 г.) и А. Эбелинга (1913 г.) сформировалось "...представление о потенциальном "бессмертии" соматических клеток, образующих смертный организм. Поэтому причины, ограничивающие продолжительность жизни, стали искать на надклеточном физиологическом уровне, в частности на уровне гормональной регуляции". [Л.А.Гаврилов, Н.С. Гаврилова, "Биология продолжительности жизни"] Эта концепция просуществовала около 40 лет.
До публикаций Карреля существовала другая теория, выдвинутая немецким биологом А. Вейсманном (1882 г.), в которой говорилось, что "...ограниченная продолжительность жизни организмов обусловлена ограниченной способностью соматических клеток к размножению". Эта теория получила свое продолжение в работах Э. Свима (1956 г.) и стала общепринятой благодаря американскому биологу Леонарду Хейфлику, опубликовавшему серию научных и научно-популярных статей в 60-х и 70-х годах прошлого столетия. Ограничение клеток по числу деления носит его имя и называется лимитом (или пределом) Хейфлика. Подробнее об истории этого вопроса Вы, уважаемый читатель, можете прочитать на странице нашего сайта. [Л.А.Гаврилов, Н.С. Гаврилова, "Биология продолжительности жизни"]
Количество клеточных делений различно у разных видов животных. Различным количеством допустимых клеточных делений можно объяснить различные размеры животных разных видов и, отчасти, различия в продолжительности жизни животных внутри одного класса. В книге "Этюды оптимизма" Мечников сравнивает размеры и продолжительность жизни животных. [И. И. Мечников, "Этюды оптимизма"]
Из правил часто бывают исключения. Существуют клетки, которые не подчиняются лимиту Хейфлика. Его могут успешно обходить многие раковые клетки. Очень важно, что в организме существует резерв физиологически молодых клеток, которые не имеют ограничений по числу делений - это стволовые клетки. Они являются "запасными частями" для организма, поскольку могут превращаться в клетки различных тканей и органов. Становясь на путь своей дифференцировки, чтобы стать специализированной клеткой, стволовые клетки попадают под лимит Хейфлика - счетчик делений начинает свой отсчет. Существует иерархия стволовых клеток. Их можно разделить по их способности превращаться в специализированные клетки тканей и органов. Унипотентные стволовые клетки способны образовывать только один тип дифференцированных клеток. Плюрипотентные стволовые клетки характеризуются способностью давать множество разных типов дифференцированных клеток в определенном типе ткани. Тотипотентные стволовые клетки могут в процессе последовательных превращений давать множество типов клеток организма. До недавнего времени считалось, что только эмбрионы имеют клетки, способные превращаться в клетки любых типов. В конце прошлого века внимание ученых привлекли стромальные стволовые клетки костного мозга. Оказалось, что они также могут превращаться практически во все типы клеток. Они есть у людей всю жизнь, только количество их уменьшается с возрастом.
Нельзя ли искусственно увеличить количество клеточных делений дифференцированных клеток, как бы открутить счетчик делений назад? Относительно недавно было установлено, что важную роль в качестве счетчика клеточных делений играют теломеры, расположенные на обоих концах каждой хромосомы клетки. С каждым делением клетки длина теломер уменьшается. Это связано с особенностями удвоения хромосом. Подробнее о лимите Хейфлика можно прочитать в статье "Лимит Хейфлика". ["Лимит Хейфлика"] Нельзя ли искусственно увеличить длину теломер? Оказывается, существует такой белок, называемый теломеразой, который способен достраивать теломеры, увеличивая их длину, только в диффернцированных клетках он не работает, но, как правило, теломераза активна в тех клетках, которые не подпадают под лимит Хейфлика. «За открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы» в 2009 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку [П. Петров, "Нобелевская премия по физиологии и медицине – 2009"; запись прямой трансляции из Стокгольма]. Стволовые клетки не испытывают ограничения в количестве делений, поскольку теломераза исправно достраивает теломеры. Когда стволовая клетка начинает дифференцироваться в специализированную клетку ткани, то синтез теломеразы прекращается, клетка больше не достраивает теломеры. Следовательно, включается счетчик делений.
Увеличение длины теломер в лаборатории посредством введения теломеразы действительно приводит к увеличению количества клеточных делений. [В.Н. Анисимов, "Молекулярные и физиологические механизмы старения"] Однако таким образом заставить делиться можно клетки не всех типов. Высокоспециализированные клетки, например, нейроциты (нервные клетки), заставить произвести дополнительные деления после завершения их дифференцировки пока не удавалось. Так нейроциты теряют свою способность к делению на ранних стадиях развития. Кроме того, многие ученые выражают беспокойство относительно слишком большого количества делений дифференцированных клеток, которые могут привести к возникновению опухолей, хотя и доброкачественных.
Возникает такой вопрос, почему прекращение деления клеток приводит к старению организма? Почему деление - это жизнь? Может быть, количество клеток уменьшается, потому что некоторые старые клетки погибают, а пополнения не происходит?
Во время клеточного деления происходит активный синтез белков и органелл клетки. Вновь синтезированные белки обладают, естественно, более высокой активностью, чем старые, что не может не сказаться положительно на состоянии клетки. Существуют на свете типы клеток, которые длительное время остаются физиологически молодыми. Яркий пример этому - стволовые клетки, многие раковые клетки также являются бессмертными. Все эти клетки сохранили способность к делению и поэтому они содержат довольно большое количество еще достаточно активных белков.
Старение - это программа клетки. В течение своей жизни клетка накапливает различные ошибки своей ДНК (мутации). Если клетка посчитает эти мутации серьезными, она встанет перед выбором: запустить программу старения или покончить с собой (апоптоз). Если она запускает программу старения, то она прекращает делиться, даже в том случае, если лимит Хейфлика для нее не исчерпан. Часто клетка выбирает именно этот путь, вместо того, чтобы освободить место другой клетке того же типа, которая бы получилась после деления еще не старой клетки-соседки или физиологически молодой стволовой клетки, которая бы могла превратиться в клетку этого типа. Запустив программу старения, клетка больше не реагирует на некоторые апоптотические сигналы, предлагающие ей "элегантно" покончить с собой. Таким образом,"...накопление в тканях с возрастом резистентных к апоптозу стареющих клеток, возможно, является тем айсбергом, который аккумулирует множественные повреждения, приводящие, в конечном счете, к неоплазии, нейродегенеративным процессам или вторичной смерти вследствие инфаркта миокарда". [В.Н. Анисимов, "Молекулярные и физиологические механизмы старения"] В разных тканях отмечается различная чувствительность к таким сигналам. Наблюдается некоторая корреляция между количеством стволовых клеток в данной ткани и выбором пути. Если стволовых клеток много, то больше вероятности, что клетка запустит апоптоз, чем программу старения.
Для природы переход клеток к старению является выгодным. Поскольку стареющая клетка не делится, ее ДНК, которая, вполне возможно, содержит серьезные ошибки, не будет больше распространяться. Старая клетка продолжает выполнять свои функции, хотя и не очень хорошо. Поэтому организму не нужно тратить дополнительные силы на получение новой клетки взамен старой клетки. Природа не заинтересована в слишком долго живущих особях. Времени, которое проходит от рождения до ухода из жизни, когда окончательно откажут старые клетки, вполне достаточно для тестирования особи с данным геномом и оставления ею потомства. Ресурсы должны быть переданы молодым особям.
В настоящее время серьезно изучаются механизмы старения и апоптоза. Апоптоз может сослужить хорошую службу при лечении онкологических и других заболеваний. Возможно, что перепрограммирование клетки на выбор апоптоза вместо старения сможет помочь в деле продления жизни. Размножение собственных стволовых клеток может подтолкнуть клетку к апоптозу в момент принятия ею решения. Однако хочу подчеркнуть, что использование стволовых клеток в медицинской практике возможно только после успешного проведения клинических испытаний.
Одним из важнейших факторов, заставляющих клетку стареть, являются свободные радикалы и особенно активные формы кислорода. [В. П. Скулачев, "Кислород в живой клетке: добро и зло"] Свободнорадикальная теория старения появилась в 50-х годах прошлого столетия. "Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистые заболевания, возрастные иммунодепрессия и дисфункция мозга, катаракта, рак и некоторые другие).
Согласно этой теории, продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида (О-2), Н2О2, гидроксильного радикала (НО) и, возможно, синглетного кислорода (
О2) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды)." "Полагают, что активные формы кислорода вызывают повреждения мембран, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков и участвуют в регуляции внутриклеточного уровня кальция и т. д." [В.Н. Анисимов, "Молекулярные и физиологические механизмы старения"]
Митохондрии - это органеллы клетки, размер которых составляет несколько микрометров. Снаружи они покрыты двойной мембраной. Наличие у митохондрий собственной ДНК обеспечивает ей частичную автономность от клетки. Однако ее собственная ДНК содержит мало наследственной информации, поэтому в состав ее входят также белки, получаемые из окружающей ее цитоплазмы клетки. Митохондрии называют "энергетическими станциями" клетки, так как они содержат все ферменты окислительного метаболизма и синтезируют богатое энергией соединение - аденозин-трифосфорную кислоту (АТФ), которая используется клеткой в качестве источника энергии.
В настоящее время для борьбы со свободными радикалами разработано большое количество антиоксидантов, и ведутся поиски более активных препаратов. Несмотря на значительные усилия, существующие на рынке антиоксиданты не позволяют добиться значительного продления жизни. Как говорилось выше, митохондрии, которые являются основным источником свободных радикалов, имеют двойную мембрану, что создает значительные сложности для доставки антиоксидантов внутрь митохондрий. В настоящее время академик Владимир Петрович Скулачев ведет испытание антиоксиданта, способного проникать внутрь митохондрий. "Молекула его препарата состоит из двух частей. Одна - это вещество способное проникать в митохондрии и накапливаться там. Вторая часть - сам антиоксидант. Таким образом, удается добиться высокой концентрации антиоксиданта в митохондриях, в местах наибольшего образования свободных радикалов".["Достигнуто радикальное снижение смертности мышей с использованием вещества, разработанного акад. В. П. Скулачевым"]. Работы ведутся на дрозофилах и мышах. В своем докладе в феврале 2006 года Скулачев сообщил об увеличении продолжительности жизни экспериментальных животных, однако пока не назвал точных значений. Скорее всего, пройдут предклинические испытания на животных различные модификации этого препарата, прежде чем начнется испытание его в клинике на людях-добровольцах.
В заключение несколько слов о делении митохондрий. Митохондрии ведут полуавтономную жизнь в клетке. Они растут, делятся, сливаются и рекомбинируют. ["Изучение митохондрий может помочь победить широкий круг болезней"] Деление клетки или увеличение нагрузки на клетку оказывает стимулирующее действие на митохондрии, вызывая их деление. Во время деления митохондрии происходит ремонт митохондриальной ДНК. Подобно тому, как это происходит при делении клеток, процесс деления митохондрии должен активизировать синтез различных митохондриальных белков, что должно положительно сказаться на способности митохондрий перехватывать свободные радикалы. Большое количество митохондрий может сослужить плохую службу клетке, однако, возможно, что клетка сможет отрегулировать количество своих митохондрий, запустив в некоторых из них митоптоз. Время покажет, верна или нет эта гипотеза. Существуют болезни, при которых нарушается процесс деления митохондрий. Поэтому ищутся способы управления делением митохондрий. Если ученым удастся разработать способ стимуляции делений митохондрий в клетках (например, с помощью пищевых добавок), то было бы интересно провести эксперименты над дифференцированными клетками. Повлияют ли такие добавки на продолжительность жизни клетки, и сможет ли клетка отрегулировать численность своих митохондрий.
Дизайн сайта разработан KN Graphics
|
|